Alkoholos májbetegség

Az alkohol a krónikus májbetegségek legfőbb oka Európában. A krónikus alkoholfogyasztás által okozott májbetegségek profilja nagy egyéni változékonyságot mutat a betegség súlyossága és progressziója szempontjából. Az alkoholos májbetegségek spektruma a következőket foglalja magában: máj steatosis (zsírcseppek felhalmozódása a hepatocytákban), alkoholos hepatitis (neutrofil sejtekkel járó gyulladás és hepatocyták nekrotikus elváltozásai), májfibrózis/cirrhosis, hepatocelluláris carcinoma (a betegek 2% -ában fordul elő).

alkoholos

Az alkoholos májbetegség természetes története. A genetikai és környezeti tényezők szerepe

Az alkoholos steatohepatitis (ASH) és a májfibrózis kórokozó mechanizmusai

Az alkoholos steatosis molekuláris mechanizmusai
A steatosis az alkohol okozta anyagcsere-változások révén következik be, nevezetesen:
 a zsírok fokozott lipolízise a perifériás zsírszövetben, észteresítetlen zsírsavakká történő átalakulásukkal, amelyek a májban tárolódnak;
 fokozott májsejtes lipogenezis (zsírsavszintézissel) és csökkent zsírsavak mitokondriális béta-oxidációja;
 A máj máj általi eliminációjának csökkenése.

 Az alkohol okozta zsírsavak oxidációjának csökkenése
Hepatocitákban az alkoholt acetaldehiddé metabolizálja az alkohol-dehidrogenáz (ADH) a citokróm P4502E1 hatására; ez okozza a máj toxikus hatásait. Az acetaldehid átalakul aldehid-acetát mitokondriális dehidrogenázzá. A csökkent NAD +/NADH arány csökkenti a mitokondriális zsírsav oxidációt.

 alkohol okozta zsírsavszintézis
Az acetaldehid növeli a lipogenezist azáltal, hogy aktivál egy szterin komponenst, amely az 1-c fehérjéhez kötődik (SREBP-1c) és szabályozza a lipogenetikai enzimeket. A SREBP 1-c expresszióját közvetlenül indukálja az acetaldehid, de közvetett módon az endoplazmatikus retikulumon keresztül is alkohol és hiperhomociszteinémia.

 A májzsír felhalmozódását korlátozó tényezők alkohol okozta csökkenése
Az alkohol gátolja az adiponektintint és az enzimeket, amelyek a májsejtekben lipid-clearance-t okoznak

 Oxidatív stressz
Az alkoholos steatohepatitist fokozott oxidatív stressz és csökkent antioxidáns védekező mechanizmusok jellemzik. A krónikus alkohol-expozícióra adott válaszként a hepatociták és a Kupffer-sejtek az oxidánsok fő forrásai. Az oxidatív stressz mitokondriális károsodást, lipidperoxidációt és hepatocita apoptózist okoz. Az antioxidáns védekező mechanizmus csökkenése az alkohol által kiváltott mitokondriális glutation kimerülésével történik.

 alkohol okozta autofágia
Ez egy út a lizoszomális fehérjék és lipidek lebontásához, valamint az érintett fehérjék és mitokondriumok eltávolításához. Tisztázni kell az autofágia protektív szerepét alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél.

Az alkohol okozta májfibrózis mechanizmusai
 A BHA fibrózisának alakulását befolyásoló tényezők
Az elfogyasztott alkohol mennyisége és a májfibrózis mértéke közötti összefüggésen kívül a legfontosabb környezeti tényezők, amelyek befolyásolják az alkoholfogyasztással szenvedő betegek májfibrózisának alakulását, az elhízás és a dohányzás. A metabolikus tényezők, például az inzulinrezisztencia szerepe nem egyértelmű, de úgy tűnik, hogy elősegíti a fibrózist. A genetikai tényezők minden bizonnyal befolyásolják az alkohol káros hatását (az alkohol metabolizmusában szerepet játszó fő enzimekre ható genetikai tényezőket vizsgálták: ADH, ALDH, citokróm P4502E1; gyulladásgátló citokinek: TNFalfa, IL1beta, Il1, IL2, IL6; LAC által kiváltott intracelluláris gyógyszerek, beleértve a CD14-et, TLR4-et).

 A fibrogenezis molekuláris aspektusai
A májfibrózis az extracelluláris fibrilláris mátrix feleslegének felhalmozódása krónikus májbetegség összefüggésében, hegek megjelenésével. A kulcsszerepet azok a miofibroblasztok játsszák, amelyek az extracelluláris mátrixot termelik, és a stellát májsejtek a miofibroblasztok fő forrása.

 A BHA fibrózisának patogén mechanizmusai
Az alkoholos zsírmájban gyulladásos infiltrátum (különösen a neutrofil PMN) alakulhat ki, a májsejtes elváltozások megjelenése fibrózissá és cirrhosissá válhat. A májsejtek, a Kupffer-sejtek, a csillagképes májsejtek és a véráramhoz vonzódó gyulladásos sejtek mind részt vesznek a fibrózis patogenezisében.
Az alkohol acetaldehiddé történő metabolizmusa, a lipidperoxidációt okozó reaktív oxigénfajok (ROS) képződése, a citokinek és gyulladások, valamint az endotoxinok és a TLR receptorok szerepe a fent leírt kórokozó mechanizmusok, amelyek szintén beavatkoznak a fibrogenezisbe. BHA-ban szenvedő betegeknél a sejtes stressz súlyos és tartós, ami a c-JUN N-terminális kináz (JNK) útvonal stimulálásával hepatocita halálhoz (apoptózis) és nekrózishoz vezet. A tartós alkoholfogyasztás által okozott sejtelváltozások mind a hepatocitákban, mind a Kupffer-sejtekben és a csillagképes sejtekben előfordulnak. A ROS-függő sztellátos májsejtek aktiválása a kollagén és más extracelluláris mátrix komponensek tárolódását okozza. Következésképpen perivenuláris és periportalis fibrózis lép fel, amely áthidaló fibrózist és cirrhózist okozhat.

A fibrogenezis közös mechanizmusai SHA-ban és SHNA-ban
 Apoptózis
Az alkoholos steatohepatitist hepatocita apoptózis és erős profibrogén ingerként elismert apoptotikus testek megjelenése jellemzi.

 Endogén kannabinoid rendszer
A kannabinoidok a máj fibrogenezisére moduláló tulajdonságokkal rendelkező molekulák csoportja. A májcsillagsejtekben kannabinoid receptorok vannak, CB1 és CB2. A CB1 receptorok inaktiválása csökkenti a fibrogenezist azáltal, hogy csökkenti a máj TGF béta1-jét (növekedési faktor β) és csökkenti a fibrogén sejtek felhalmozódását a májban. Másrészt a CB2 receptorok aktivációjának antifibrogén hatása is van.

 Adipokin egyensúlyhiány
A legújabb tanulmányok összefüggést mutattak ki az adipokinek és a BHA különböző aspektusai, köztük a fibrózis között. Fontos adatokat kaptunk a leptinről és az adiponektinről. A leptin profibrogén hatásokat közvetít a májban. A csillagmájsejtek tartalmazzák a leptin receptorait, és hatása alatt stimulálják a fibrogenezist. A leptin hatással van a Kupffer sejtekre, az endothelialis sinusoidális sejtekre is, serkenti a béta TGF hatását.
Az adiponektin növeli az inzulinérzékenységet és gyulladáscsökkentő hatású. Az adiponektin antifibrogén hatását állatokon igazolták, ahol a steatohepatitis különféle típusait enyhítette. Így az adiponektinről kimutatták, hogy csökkenti a májkárosodást és a fibrogenezist a BHA-ban.

Nem invazív módszerek az alkoholos májbetegség diagnosztizálására

Noha ez az egyik leggyakoribb krónikus májbetegség, az alkoholos májbetegséget (ALD) általában nem becsülik be, mivel nincsenek invazív szűrési módszerek. A vírusos hepatitissel ellentétben a specifikus markerek hiánya gyakran meghatározza az ALD diagnózisát a dekompenzált cirrhosis előrehaladott stádiumában. Meg kell jegyezni, hogy a cirrhosisban szenvedő betegek 40% -a tünetmentes és a speciális laboratóriumi májvizsgálatok normálisak a cirrhosisos betegek 40% -ában.
Az ALD számos klinikai stádiumból áll: etil-steatosis, steatohepatitis (alkoholos hepatitis) és cirrhosis. Az ALD diagnózisa olyan paraméterek kombinációján alapul, amelyek magukban foglalják: a túlzott alkoholfogyasztás története, klinikai vizsgálat, biológiai minták, képalkotó technikák, májelasztográfia és májbiopszia. A fizikai vizsgálat jelentősen eltér az ALD-ben szenvedő betegeknél, és a fizikai jelek szuggesztívek, de alacsony érzékenységűek.

Az ALD klinikai diagnózisa
Az alkoholizmusra utaló klinikai tünetek a következők: bilaterális parotid hipertrófia, izomtömeg megolvadása, alultápláltság, Dupuytren jele és a szimmetrikus perifériás neuropathia jelei. Cirrhosisban szenvedő betegeknél, bár sok klinikai tünet nem jellemző az alkohol etiológiájára, meg kell jegyezni, hogy a gynecomastia és számos vaszkuláris csillag gyakoribb az alkoholos cirrosisban, mint a cirrhosis egyéb etiológiai formái. A jellegtelen klinikai vizsgálattól eltérően az ALD korai szakaszában, például a máj steatosisában és az alkoholos steatohepatitisben a diagnózis hasi ultrahanggal és biológiai vizsgálatokkal végezhető. Az ALD előrehaladott stádiumát thrombocytopenia jellemzi. Meg kell jegyezni, hogy az ALD diagnózisát a túlzott alkoholfogyasztás (> 30 g alkohol/nap) dokumentálása után gyanítják.

Az ALD biológiai diagnózisa
Az ALD kezdeti formái változást okoznak az olyan paraméterekben, mint: az átlagos eritrocita térfogat (MCV), a gammaglutamil-transzpeptidáz (GGT), az AST és az ALT, míg speciális előrehaladott stádiumokban az albumin, a koagulációs tesztek, a bilirubin és a vérlemezkék változása.
Az alkoholfogyasztás leginkább jelzett markerei a következők: szénhidrát-transzferin-hiány (CDT) és gammaglutamil-transzpeptidáz (GGT). A CDT specifitása 92%, szemben a GGT 75% -ával, 82% AST, 86% ALT és 85% MCV-vel.

Nem invazív tesztek a májfibrózis becslésére
 Képalkotó módszerek
Az olyan képalkotó technikák, mint az ultrahangvizsgálat, az MRI és a CT lehetővé teszik a máj steatosisának kimutatását, kizárhatják a krónikus májbetegség egyéb okait, és elősegíthetik a májbetegség fejlett formáinak és szövődményeinek kialakítását, etiológiától függetlenül.

 Szérum markerek
Az ALD-ben megnövekedett számú szérumfibrózis biomarker is alkalmazható. Néhány közvetlen marker: hialuronsav, laminin, YKL-40 stb., Mások közvetettek: protrombin index, AST/ALT, vérlemezkeszám. Ezen paraméterek együttes használata olyan indexeket hozott létre, mint a Fibrotest, Hepascore, APRI, ELF, amelyek szintén használhatók az ALD-ben. Hasznosságukat azonban ALD-ben szenvedő betegek nagy számában nem tesztelték.