Androgének, vérképzés és immunitás - Androgének és vérképzés Urofrance
Az androgének stimuláló szerepe az eritropoézisben több mint 50 éve ismert [47]. A férfiaknál több vörösvértest van, mint a nőknél [20].
A vérképzés olyan jelenség, amely nagyon korán, a harmadik héttől kezdődik, az embriogenezis során [35]. Az első fázis, a "primitív", az extraembrionális vitellin membrán erekben lévő vörösvértestek közvetlen differenciálódásából áll. A második hónapban az erythropoiesis májivá válik, majd az ötödik hónaptól kezdve lokalizálódik a csontvelőben. Az eritropoézis először a pluripotens őssejtek bevonásával történik az erythroid vonalon, majd a korai erythroid progenitorok szakaszainak áthaladásával, a „Burst Forming Unit” (BFU-E), amely még mindig közel van a multipotens őssejtekhez, a késői progenitorokhoz, „Colony Forming Unit” (CFU-E), majd a medulláris prekurzorok, az eritroblasztok. Minden szakaszban és a polikromatofil eritroblaszt szintjéig a sejtek száma osztódással növekszik. A polikromatofil eritroblaszt stádium után a sejtek már nem osztódnak, hanem nagyon speciális érésen mennek keresztül, a hemoglobin szintézisével és a mag fokozatos kiűzésével retikulociták (a vörös vérsejtek fiatal formái) és az eritrociták vagy a vörösvérsejtek érnek.
I. Androgén receptor és vérképző sejtek
Történelmileg az androgének voltak az első olyan gyógyszerek, amelyek hatékonyan fokozták a hematopoiesist, amelynek eredményei elsősorban az eritroblaszt-származásban voltak. Valószínű, hogy az androgének erythropoiesisre gyakorolt hatásainak egy része tulajdonképpen a vesékben megnövekedett eritropoietin termelésből származik, de az androgének erythropoiesisre gyakorolt hatása az érintett metabolittól függ. Az 5b metabolitok (5b-DHT és etiocholanolone) közvetlenül az őssejtekre (és az erythroid progenitorokra) hatnak, míg az 5a (5a-DHT) metabolitok főleg az EPO-szint növelésével hatnak [3, 4, 30]. Ezekkel az adatokkal egyetértésben bebizonyosodott, hogy az androgénreceptort (RA) (az a metabolitok receptora) nem lehet kimutatni érett vörösvértestekben vagy magozott eritroid prekurzorokban [27], míg a b metabolitok receptora az eritroid prekurzorokban van jelen [3, 10]. A tesztoszteron serkenti a vas beépülését a vörösvértestekbe is [29].
Az androgének hatása nem korlátozódik az erythroid vonalra. RA expressziót detektáltak CD34 + őssejteken [25]. Az RA az eozinofilektől eltekintve a szemcsés vonal sejtjein is jelen van [27]. Az androgének granulopoiesisre kifejtett hatásának közvetlen (granuláris prekurzorokra gyakorolt hatása) vagy közvetett (növekedési faktorok termelésének növekedése) jellegét tárgyalják, de hatásuk, bár szerény, bizonyított. Például a csontvelő aplasia miatt androgénnel kezelt betegeknél a granulociták száma meglehetősen párhuzamosan növekszik a hemoglobin szinttel [3]. Hasonlóképpen androgének is alkalmazhatók a granulociták összegyűjtésének megkönnyítésére [28]. Az androgének granulopoiesisre gyakorolt hatása mindazonáltal sokkal szerényebb, mint a hematopoietikus növekedési faktoroké (például GM-CSF, G-CSF, őssejtfaktor), ezért csökkentett szerepük van a hematológiai terápiában.
Az RA expressziója megakariocitákon arra utal, hogy az androgének ezen a vonalon hatnak. Valójában az androgének felgyorsítják a thrombocyta-gyógyulást mind az egér, mind az emberi kemoterápiás modellekben.
Az immunrendszert illetően megjegyezték, hogy a hipogonadizmusban szenvedő férfiak jelentős százaléka autoimmun patológiákat, például reumatoid artritiszt is megnyilvánult. Ezek a betegek a CD4 + limfociták növekedésével járnak [3]. Egerekben az androgének hiánya a B-limfociták növekedését eredményezi, legalábbis részben a B-limfoid progenitorok IL-7 iránti megnövekedett fogékonysága miatt [16]. Az RA nem érett T-limfocitákban, de a timocitákban van [33, 34]. Bár viszonylag régi adatok mutatják az androgének "közvetlen" hatását a T-limfocita funkciókra (különösen az IL-4, az IL-5 és az interferon g termelésére), úgy tűnik, hogy a kevésbé in vivo hatások többsége vagy a A T és B limfociták fejlődése, nem pedig az érett perifériás vérsejtekre gyakorolt közvetlen hatás [33]. Valószínű az is, hogy az androgének T- és B-fejlődésre gyakorolt hatása nagymértékben függ a tímuszos és medulláris stromák tulajdonságainak modulációjától [33].
II. Az androgén terápia hematológiai hatásai
Jelzésül végül meg kell jegyezni, hogy az androgének növelik a vérben a 2,3-difoszfoglicerát szintjét [36]. Ez a növekedés csökkenti a hemoglobin oxigénhez való affinitását, és ezért elősegíti a szövetek jobb oxigénellátását, még állandó hemoglobinszint mellett is.
Immunológiai szempontból az androgénpótló terápia gyakran lehetővé teszi a CD8 + T limfociták számának növelését [11], és bizonyos esetekben csökkentheti a hipogonadizmus kontextusában gyakran előforduló autoimmun megnyilvánulások intenzitását [6].
III. Gyakorlatban
Az androgének szerepet játszanak a fiziológiai vérképzésben, de az androgénhiány csak nagyon szerényen módosítja a vérkép jellemzőit. Különösen a régóta fennálló hypogonadismusban szenvedő betegek hematokrit- és hemoglobin-száma valóban nagyobb a normálérték alsó határánál, mint szignifikánsan alacsonyabb. Az androgénpótló terápia elsősorban metabolikus hatásokkal jár (étvágy, izomtömeg), míg a hematopoiesisre gyakorolt hatások, bár valósak, nem jelentősek. Az androgén kezelések már nem az eritropoézis helyreállításának választott kezelési módjai. A rekombináns eritropoietin számos esetben hatékonynak bizonyult a normális hemoglobinszint helyreállításában, általában nagyon kevés mellékhatással.
Az androgéneknek a hipogonadizmus helyettesítő terápiájának részeként történő alkalmazása csak kevés hematológiai hatásért felel fiatal betegeknél, még akkor is, ha fiziológián felüli dózisokat alkalmaznak [5]. Idősebb embereknél, és különösen a DALA összefüggésében, a policitémia kockázata nagyobb [9, 15, 18, 24, 26, 32, 38, 41, 43], és különleges ellenőrzést igényel. Megnövekedett cerebrovascularis kockázatról számoltak be elsődleges hipogonadizmus miatt kezelt idős férfiaknál, akiknél a hematokrit> 50% -kal fejlődött ki [26]. Végül bebizonyosodott a hematokrit, a szív- és érrendszeri betegségek és a mortalitás közötti pozitív kapcsolat [7, 8, 42]. Ezért fel kell vetni a hematológiai megfigyelés kérdését: