Az anorexigén xenobiotikumok történetéből - Rimonabant - MEDIjobs
A rimonabant anorexigén gyógyszer volt, amelyet az elhízás kezelésében használtak, és amelyet a Sanofi-Aventis gyógyszergyár gyártott és forgalmazott. A CB1 kannabinoid receptor inverz agonistája. A rimonabant azon vegyületek osztályába tartozik, amelyek gátolják vagy blokkolják a kannabinoid receptorok aktivitását. Fő hatásmechanizmusa az étvágy csökkentése. A rimonabant volt az első szelektív CB1 receptor blokkoló, amelyet világszerte engedélyeztek.
A rimonabantot 38 országban engedélyezték, köztük az Európai Unióban, Mexikóban és Brazíliában. Azonban az Egyesült Államokban nem engedélyezték a használatát. Ezt a döntést azután hozták meg, hogy egy amerikai tanácsadó csoport javasolta a gyógyszer jóváhagyását, mivel ez növelheti az öngyilkossági gondolatok és depresszió gyakoriságát.
A rimonabantot diétával és testmozgással kombinálva alkalmazták olyan betegeknél, akiknek testtömeg-indexe meghaladja a 30 kg/m2-t, vagy olyan betegeknél, akiknek testtömeg-indexe meghaladja a 27 kg/m2-t, és társított kockázati tényezőkkel, mint pl. típusú cukorbetegség vagy diszlipidémia lenne, valamint az étrend és a testmozgás kiegészítése elhízott betegeknél.
A rimonabant farmakokinetikája
A populációs farmakokinetikai elemzés szerint a rimonabant farmakokinetikája egészséges nemdohányzók és dohányosok esetében hasonló volt.
Tanulmányok kimutatták, hogy a rimonabantul permeabilitása magas in vitro. A rimonabant abszolút biohasznosulását klinikai vizsgálatokban nem igazolták. Tanulmányok szerint ismételt beadás után egy jeun A 20 mg-os (napi egyszeri) dózisok egészséges egyéneknél a rimonabant csúcskoncentrációja plazmában körülbelül 2 óra alatt érhető el, az egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációt pedig 13 napon belül érték el.
Stabil állapotban a rimonabant expozíciója 3,3-szor nagyobb volt, mint az első adag után megfigyelt.
A populációban végzett farmakokinetikai elemzést követően alacsonyabb ingadozást mutattak ki a maximális és a minimális plazmakoncentráció között, de a súly növekedésével nem figyeltek meg különbséget a görbe alatti területen egyensúlyi állapotban.
Vizsgálatok szerint, mivel a súly 65-ről 200 kg-ra nő, a maximális plazmakoncentráció várhatóan körülbelül 24% -kal, a minimális plazmakoncentráció pedig 5% -kal csökken.
Azt is megállapították, hogy az elhízott betegeknél az egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő hosszabb, mivel ezeknél a betegeknél nagyobb a megoszlási térfogat.
A rimonabant egészséges alanyoknak történő beadását illetően, egy jeun vagy magas zsírtartalmú ételekkel együtt tanulmányok kimutatták, hogy a csúcs plazmakoncentráció és a görbe alatti terület értéke 67% -kal, illetve 48% -kal nőtt azoknál, akik ételt fogyasztottak. A klinikai vizsgálatok során a rimonabantot naponta egyszer adták be reggel 20 mg-os dózisban, általában reggeli előtt.
Emberi témákon végzett vizsgálatok azt mutatták in vitro, A rimonabant nagymértékben (több mint 99,9%) kötődik a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjékhez való kötődés a koncentrációk széles tartományában sem telíthető. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a rimonabant perifériás eloszlásának látszólagos térfogata a testsúlytól függ, mivel az elhízott betegek eloszlási térfogata nagyobb, mint a normál testtömegűeké.
A romonabant biotranszformációja túlnyomórészt máj. Tanulmányok bebizonyították, in vitro, a rimonabantot mind a citokróm P450 CYP3A izoform, mind az aminohidroláz biotranszformálja.
A rimonabant keringő metabolitjai farmakológiailag inaktívak.
A rimonabant túlnyomórészt metabolizmus útján, valamint az epével tisztul meg a szervezetből, metabolitjainak a bélben történő eliminálásával.
A rimonabant körülbelül 3% -ban eliminálódik a vesén keresztül. A beadott dózis körülbelül 86% -a ürül a széklettel, metabolizálatlan hatóanyagként és metabolitokként egyaránt.
Elhízott betegeknél az eliminációs felezési idő hosszabb (kb. 16 nap), mint a normál testtömegű betegeknél (kb. 9 nap), az elhízott betegeknél a nagyobb megoszlási térfogat miatt.
Vizsgálatok szerint a rimonabant nem működik a P-glikoprotein szubsztrátjaként.
A rimonabant egy specifikus CB1 kannabinoid receptor antagonista. Jelentős bizonyíték van arra, hogy az endokannabinoid rendszer (endogén kannabinoid) jelentős szerepet játszik az étvágy és a kapcsolódó viselkedés szabályozásában. Ezért ésszerű feltételezni, hogy ennek a rendszernek az aktivitásának csillapítása terápiás előnyökkel járna olyan rendellenességek kezelésében, amelyek túlfogyasztás vagy túlzott endokannabinoid aktivitás, például elhízás, etanol és egyéb gyógyszerek és különféle központi idegrendszeri rendellenességek és egyéb rendellenességek.
A rimonabant elhízással (BMI ≥ 30 kg/m2) vagy túlsúlyos (BMI> 27 kg/m2) és legalább egy kapcsolódó kockázati tényezővel, például II-es típusú cukorbetegséggel vagy diszlipidémiával rendelkező betegek kezelésére javallt. A gyógyszeres kezelést a megfelelő étrenddel és testmozgással egyidejűleg kell követni.
A RIO-North America vizsgálatban 3040 beteget randomizáltak, akik placebót vagy a rimonabant két dózisának egyikét kapták (napi 5 mg vagy 20 mg). A 20 mg rimonabantot kapó betegeknél a testsúlycsökkenés, a derékkörfogat csökkenése, az inzulinérzékenység javulása és a HDL-koleszterinszint emelkedése tapasztalható a placebóval kezelt betegekéhez képest.
Mellékhatások
Klinikai vizsgálatokban a rimonabant napi 20 mg-os dózisának biztonságosságát értékelték mintegy 2500 betegnél, akiket beiratkoztak olyan tanulmányokba, amelyek metabolikus és testsúlycsökkentő hatásokat vizsgáltak túlsúlyos és elhízott betegeknél, valamint túlsúlyos és elhízott betegek esetében. megközelítőleg 3800 beteg egyéb javallatok esetén.
A placebo-kontrollos vizsgálatokban a rimonabant betegek kb. 15,7% -a hagyta abba a kezelést a beadást követő mellékhatások miatt. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek miatt a betegek elhagyták a vizsgálatot, a következők voltak: hányinger, hangulatváltozások, amelyek depressziós tüneteket tartalmaztak, depressziós rendellenességek, szorongás és szédülés.
Depresszív rendellenességekről az elhízott vagy túlsúlyos betegek egy vagy több kapcsolódó rizikófaktorral rendelkező 3,2% -ánál számoltak be 20 mg rimonabanttal. Ezek a rendellenességek a legtöbb esetben enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak, minden esetben visszafordíthatók voltak. A mellékhatások a korrekciós kezelés vagy a rimonabant abbahagyása után eltűntek. Ezeknek a mellékhatásoknak nem voltak eltérő tulajdonságaik a kontrollcsoportokban jelentett esetekhez képest.
A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
Az ismeretlen gyakoriságú gyógyszer forgalomba hozatalát követően a következő mellékhatásokról számoltak be: pszichotikus rendellenességek (például hallucinációk, téveszmék vagy paranoia), bőr- és bőr alatti szöveti rendellenességek, idegi rendellenességek (rohamok, figyelemzavarok, fejfájás), ill. - bélrendszer, például hasi fájdalom.
Akut mérgezés:
A rimonabant túladagolásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.
Egyetlen dózis-tolerabilitási vizsgálatban legfeljebb 300 mg-os dózisokat adtak be korlátozott számú betegnek, ebben az esetben csak kisebb tünetekről számoltak be. Ezek a következők voltak: fejfájás, eufória, fáradtság és álmatlanság. Vizsgálatok szerint az expozíció eléri a fennsíkot 180 mg-nál.
Akut mérgezés kezelése
A rimonabant túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Ezért túladagolás esetén megfelelő szupportív kezelést kell megkezdeni. A kezelés magában foglalja a túladagolás kezelésére alkalmazott általános intézkedéseket, például a légutak fenntartását, a szív- és érrendszeri funkció monitorozását, valamint általános tüneti és támogató intézkedéseket.
Tudományos hivatkozások:
Cahill K, Ussher M: 1. típusú kannabinoid receptor antagonisták (rimonabant) a dohányzásról való leszokáshoz. Cochrane Database Syst Rev. 2007. október 17. (4): CD005353.
Deadwyler SA, Goonawardena AV, Hampson RE: A rövid távú memóriát az endokannabinoidok spontán felszabadulása modulálja: bizonyíték a hippocampalis populációs kódokból. Behav Pharmacol. 2007. szeptember; 18 (5-6): 571-80.
Gelfand EV, Cannon CP: Rimonabant: a kannabinoid CB1 receptorok szelektív blokkolója az elhízás, a dohányzásról való leszokás és a kardiometabolikus kockázati tényezők kezelésére. Szakértői vélemény Investig Drugs. 2006. március; 15 (3): 307-15.
Huestis MA, Gorelick DA, Heishman SJ, Preston KL, Nelson RA, Moolchan ET, Frank RA: A füstölt marihuána hatásainak blokádja a CB1-szelektív kannabinoid receptor antagonista SR141716 által. Arch Gen Pszichiátria. 2001. április; 58 (4): 322-8.
Maldonado R, Valverde O, Berrendero F: Az endokannabinoid rendszer bevonása a kábítószer-függőségbe. Trends Neurosci. 2006. április; 29. (4): 225-32. Epub 2006. február 17.
Xie S, Furjanic MA, Ferrara JJ, McAndrew NR, Ardino EL, Ngondara A, Bernstein Y, Thomas KJ, Kim E, Walker JM, Nagar S, Ward SJ, Raffa RB: Az endokannabinoid rendszer és a rimonabant: új gyógyszer új hatásmechanizmus, amely magában foglalja a kannabinoid CB1 receptor antagonizmust - vagy inverz agonizmust -, mint potenciális elhízás kezelését és egyéb terápiás alkalmazást. J Clin Pharm Ther. 2007. június; 32 (3): 209-31.
A nevem Alice Piperea, az UMF Carol Davila Gyógyszerésztudományi Karának promóciós főnöke vagyok átlagosan 10,00-tal, volt kémiai országos olimpikon, a gyógyszerészeti laboratórium elsődleges gyógyszerésze és a gyógyszerész doktora. Nagy szenvedélyem van a gyógyszerész, a vegyész és a tanári szakma iránt, és szerencsésnek tartom magam, mert pontosan azt csinálom, ami tetszik: egyetemi oktató vagyok az UTM Gyógyszerésztudományi Karán, és tanítom a hallgatókat arra a fegyelemre, amelyben a legjobban szerettem hallgatói évek: Toxikológia.