Az endoplazmatikus retikulum stressz fiziológiája a 2-es típusú cukorbetegség patogenezisével
Mélissa Flemment 1, 2 * és Fabienne Foufelle 1, 2
1 Inserm, UMR-S 872, Cordeliers kutatóközpont, Párizs, Franciaország
2 Párizsi Egyetem 6 Pierre és Marie Curie, UMR-S 872, Párizs, Franciaország
A 2-es típusú cukorbetegséget az inzulinra adott válasz károsodása jellemzi a szövetekben, például a májban és az izomban, valamint az inzulint termelő hasnyálmirigy-β-sejtek működési zavarai. Ez az inzulin működésében és szekréciójában való dereguláció krónikus hiperglikémiához vezet. A 2-es típusú cukorbetegség patogenezisének magyarázatára említett fő okok elsősorban a lipotoxicitás, a glükotoxicitás, az oxidatív stressz és a gyulladás. Ezek a különböző változások mind összefognak az UPR nevű sejt útvonal aktiválásában (kibontakozott fehérjeválasz), amely a β-sejtben és az inzulinérzékeny szövetekben játszódik le. Ez a sejtpálya, a 2-es típusú cukorbetegség patogenezisének középpontjában, releváns terápiás célpontot jelent e betegség kezelésében.
A 2-es típusú cukorbetegséget az inzulint termelő hasnyálmirigy-β-sejtek diszfunkciója, valamint a máj és a vázizomzat károsodott inzulinválaszai jellemzik. Az inzulinszekréció és -hatás ezen szabályozatlansága krónikus hiperglikémiához vezet. A 2-es típusú cukorbetegség patogenezisének magyarázatára javasolt fő okok a lipotoxicitás, a glükotoxicitás, az oxidatív stressz és a gyulladás. Érdekes módon ezek a változások a „Kibontatlan fehérjeválasz” nevű sejtpálya aktiválódása felé fordulnak, amely a β sejtekben és az inzulinérzékeny szövetekben jön létre. Ez a sejtpálya központi szerepet játszik a 2-es típusú cukorbetegség patogenezisében, és fontos terápiás célpontként jelenik meg e betegség kezelésében.
Ez a cikk a "Cukorbetegség: újonnan megjelenő terápiás megközelítések" című tematikus kérdés része.
A cukorbetegség az iparosodott országokban, de a feltörekvő országokban is jelentős közegészségügyi problémává vált. Így világszerte 285 millió embert érint a cukorbetegség; Franciaországban ezek számát 3 millióra becsülik, vagyis az általános népesség több mint 4% -át [48] (→). A cukorbetegségnek két fő típusa van. Az 1-es típusú cukorbetegséget, amely a cukorbetegség körülbelül 10% -át teszi ki, az inzulinszekréció hiánya jellemzi az inzulint szekretáló β-sejtek autoimmun pusztulása miatt. A leggyakoribb 2-es típusú cukorbetegség gyakran társul a túlsúlyhoz és más kockázati tényezőkhöz, például a magas vérnyomáshoz és a diszlipidémiához.
(→) Lásd C. Franc cikkét, a lap 711. oldalát
A 2-es típusú cukorbetegeknek két fő metabolikus rendellenességük van: az inzulinszekréció elégtelensége, valamint a máj- és perifériás inzulin (zsírszövet és izmok) ellenálló képesség. Az esetleges hiperglikémiás progresszió abból adódik, hogy a β-sejtek képtelenek elegendő inzulint termelni az inzulinrezisztencia kompenzálására. Számos hipotézist javasoltak a 2-es típusú cukorbetegség patogenezisének magyarázatára, mint például az oxidatív stressz, a lipotoxicitás, a glükotoxicitás vagy újabban a gyulladás. Mindezek a mechanizmusok az endoplazmatikus retikulum (ER) stressz nevű sejt útvonal aktiválódását eredményezik. Az elmúlt években bőséges szakirodalom bizonyította az ER stressz fő szerepét a hasnyálmirigy működésének károsodásában és az ER inzulin inzulin érzékenységét (1.ábra). Ennek a felülvizsgálatnak a célja, amelyet a 2-es típusú cukorbetegségre összpontosítottunk, a leg demonstratívabb példákon keresztül mutatja be, hogy az endoplazmatikus retikulum stressz hogyan tud részt venni ennek a cukorbetegségnek a patogenezisében.
ER stressz és 2-es típusú cukorbetegség. Elhízás esetén az inzulinérzékeny szövetekben az ER stressz kialakulása erősen részt vesz az inzulinrezisztencia kialakulásában. Ez megnövekedett lipolízist és gyulladásgátló citokintermelést eredményez az adipocita szintjén, a glükóz csökkentebb bejutását az izmokba és fokozott máj glükoneogenezist. Paradox módon az ER stressz és a máj inzulinrezisztenciája összefügg a fokozott lipogenezissel. Az ER stressz szintén hozzájárul a hasnyálmirigy β sejtjeinek diszfunkciójához és apoptózisához. Az ER stressz így hozzájárul a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásához.
Endoplazmatikus retikulum, endoplazmatikus retikulum stressz és UPR válasz
Az ER felelős számos olyan funkcióért, amelyek döntő fontosságúak a sejtes homeosztázis fenntartásában. Ezen funkciók közül megemlíthetjük az intracelluláris Ca 2+ tárolását, a lipid makromolekulák, például trigliceridek, koleszterin vagy foszfolipidek szintézisét, vagy a szekretált vagy membránfehérjék szintézisét. Ezek a fehérjék a transzláció során az ER fénye felé orientálódnak, ahol poszttranszlációs módosításokon mennek keresztül (N-glikozilezés, diszulfid-hidak hozzáadása, oligomerizáció stb.), Amelyek szerkezetük és funkciójuk megszerzéséhez szükségesek . Bármilyen fiziológiai vagy patofiziológiai módosítást, amely az ER funkcióinak megváltozásához vezet (kalcium homeosztázis módosulása, lipidek vagy fehérjék felhalmozódása stb.), Ez utóbbi stressznek érzi, amely sejtválasz megjelenéséhez vezet. UPR (kibontakozó fehérje válasz), amelynek célja a homeosztázis helyreállítása [1–3].
ER stressz és UPR válasz a hasnyálmirigy β sejtjében
Az ER stressz aktiválásáért felelős tényezők a β sejtben
Glükóz és glükotoxicitás
Számos fiziológiai vagy környezeti ok járul hozzá az ER stressz aktiválásához a β sejtekben (3. ábra). A glükóz például az a fiziológiai stressz forrása, amely megoldhatatlanul kórossá válhat. Kimutatták, hogy a hasnyálmirigy-szigetek akut vagy krónikus expozíciója magas glükózkoncentrációval együtt jár in vitro hogyin vivo, a RE stressz és különösen az IRE1/XBP1 útvonal aktiválása [17, 18]. A vércukor krónikus emelkedése (glükotoxicitás) szintén az oxidatív stressz oka, amely a reaktív oxigénfajok (ROS) felhalmozódásában nyilvánul meg, amely szintén indukálhat ER stresszt [19].
ER stressz okai a hasnyálmirigy β sejtjében. Az elhízás és az inzulinrezisztencia körülményei között a megfigyelt metabolikus változások (hiperlipidémia, hiperglikémia, gyulladás) megzavarják az ER homeosztázisát a β sejtekben, különösen azáltal, hogy előidézik a rosszul összehajtott fehérjék felhalmozódását, a kalcium homeosztázis változását és az oxidatív stresszt. hozzájárulnak az ER stressz kialakulásához. Számos adat kimutatta, hogy ez az ER stressz hozzájárul a β sejtek diszfunkciójához és apoptózisához, így részt vesz a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában.