Az FTO génkutatói felfedezik az elhízás fő váltását
2015. augusztus 21., péntek
Boston - Az európaiak csaknem fele az elhízásra való hajlamának köszönheti az FTO gén egyetlen pont mutációját. A génváltozat kedvez a fehér zsírsejtek fejlődésének a szervezetben, amelyek a bézs zsírsejtekkel ellentétben a zsírt raktározzák ahelyett, hogy hővé alakítanák. Erről amerikai kutatók számoltak be a New England Journal of Medicine-ben (2015; doi: 10.1056/NEJMoa1502214). Meg tudták fejteni a teljes anyagcsere-utat, amely kiindulópontot jelenthet az új gyógyszerek kifejlesztéséhez.
A nyolc évvel ezelőtt felfedezett „FTO gén” nem hagyományos értelemben vett gén. Inkább 47 000 nukleotidból álló szakasz a 16. kromoszómán. 87 génvariánsot fedeztek fel ott, amelyek együttesen az európaiak körülbelül 44 százalékában észlelhetők és növelik az elhízás kockázatát (bár a gén soha nem az egyetlen oka Az elhízás).
Azt, hogy a gén hogyan kedvez a zsírszövet növekedésének, korábban nem tudták. Nem található „FTO fehérje” az „FTO génen”. Ezért egy vagy több kontroll gént gyanítanak ott, amelyek más génekre hatva elősegítik a súlygyarapodást. Eddig azt feltételezték, hogy ezek az agyban lévő kontroll gének az étvágyközpontra hatnak, és ezáltal növelik a kalóriabevitelt.
Melina Claussnitzer és a bostoni Beth Israel Deaconess Medical Center munkatársai nem találtak megerősítést erre a hipotézisre. Az FTO gén hordozói nem növelik a gének aktivitását az agyban. A kutatók azonban felfedezték az IRX3 és az IRX5 gének fokozott aktivitását a pre-adipocytákban, a zsírszövet szállító sejtjeiben.
További kísérletek azt mutatták, hogy az IRX3 és IRX5 kapcsoló funkcióval rendelkezik a Prд adipocitákban. Megnövekedett aktivitásuk oda vezet, hogy a zsírsejtek később nem bézs zsírsejtként égetik el a zsírokat, hanem fehér adipocitaként tárolják a zsírokat. A bézs színű zsírsejtek az emberben a barna zsírszövet szerepét töltik be, amellyel sok állat melegen tart a hidegben.
A kutatók az IRX3 és az IRX5 megnövekedett aktivitását egyetlen FTO variánsnak tudták tulajdonítani. Az rs1421085 variáns az evolúció során keletkezett a nukleobázis timin cseréjével a nukleobázis citozinnal az FTO gén helyzetében. Ez az ARID5B represszor meghibásodásához vezet, amely általában gátolja az IRX3 és IRX5 expresszióját. A kutatók képesek voltak visszafordítani ezt a fejlődést a sejttenyészetekben a CRISPR-Cas92 enzimmel végzett génszerkesztéssel. A citozin timinre cseréje azt eredményezte, hogy a sejtek visszatértek a hőtermelésre, és elvetették a zsírok tárolását.
Egy másik kísérletben a kutatók egerekben kikapcsolták az IRX3 gént. Ezeknek az állatoknak fokozott a hőanyagcseréje, és ugyanazon étrend és aktivitás ellenére 50 százalékkal vékonyabbak voltak, mint a normál IRX3 funkciójú kontroll állatok.