Az intrahepatikus epeutak hiánya a gyermekgyógyászati gyakorlatban
Az intrahepatikus epeutak száma a gyermekgyógyászati gyakorlatban
Első közzététele: 2019. november 18
Szerkesztői csoport: MEDICHUB MÉDIA
KETTŐ: 10.26416/Pedi.5.2.2019.2643
Absztrakt
Az újszülöttkori kolesztázis a kórházi kezelés fő oka egy gyermek hepatológiai osztályon, és a gyermekek májátültetésének fő indikációja. A biliaris atresia, fertőző, metabolikus vagy toxikus okok mellett az újszülöttek kolesztázisának egyik fontos oka az intrahepatikus epeutak száma. Az Alagille-szindróma képviseli az epeutak e hiányának kapcsolatát a szív-, érrendszeri, vese-, csontváz-, szem-megnyilvánulásokkal és jellegzetes fáciesekkel. Az Alagille-szindróma fontos kérdéseket vet fel a diagnózissal, a kezeléssel és a prognózissal kapcsolatban, ami ezeket a szempontokat szükségessé teszi a gyermekorvosok számára. Az epeúti atresia vagy az epeutak hiányának egyéb okai alapján végzett differenciáldiagnózis fontos a kolesztázisban szenvedő betegek kezelésében. Az elmúlt időszakban a klinikai diagnózis mellett egyre nagyobb jelentősége van az Alagille-szindróma genetikai megerősítésének kolesztázisos betegekben, ami fontos az evolúció prognózisa szempontjából. A májtranszplantáció hatékony megoldás lehet Alagille-szindrómában szenvedő betegek számára, de figyelembe kell venni a transzplantáció utáni evolúció sajátosságait.
Összegzés
Az újszülöttkori kolesztázis a kórházi kezelés fő oka egy gyermek hepatológiai szolgálatban, és a gyermekek májátültetésének fő indikációja. A malformatív (epevezeték-atresia), fertőző, metabolikus vagy toxikus okok mellett az egyik fontos ok az intrahepatikus epeutak hiánya. Az Alagille-szindróma az epeutak ezen hiányának társulása a szív-, érrendszeri, vese-, csontváz-, szemészeti megnyilvánulásokkal és jellegzetes fáciesekkel. Az Alagille-szindróma fontos problémákat vet fel a diagnózissal, a kezeléssel és a prognózissal kapcsolatban, ami miatt a gyermekorvosnak ismernie kell ezeket a szempontokat. Az epevezeték atresiájától vagy az epevezeték hiányának egyéb okaitól való megkülönböztetés fontos a kolesztázisos beteg kezelésében. A közelmúltban a klinikai diagnózis mellett a genetikai megerősítés egyre fontosabb az Alagille-szindrómában előforduló kolesztázis esetek besorolásához, ami fontos az evolúció prognózisa szempontjából. A májtranszplantáció szintén hatékony megoldás lehet Alagille-szindrómás betegek számára, de a transzplantáció utáni evolúció sajátosságait figyelembe kell venni.
Az intrahepatikus kolesztázis oka lehet vírusos, anyagcsere-, toxikus rendellenességek, vagy másodlagos lehet az epevezeték integritásának változásai miatt. Az intrahepatikus epevezetékek hiánya (hypoplasia) olyan állapot, amelyet szövettanilag az interlobuláris epeutak számának csökkenése jellemez. Lehet gyermekeknél, de felnőtteknél is, és veleszületett, örökletes vagy szerzett állapot lehet. Az epeutak hiánya csak szövettan határozható meg, és legalább öt portális teret tartalmazó mintából májbiopsziát igényel. Az epevezetékek és a kaputérek közötti arány 0,5 alatt meghatározza az epevezeték hipoplaziait vagy kevésségét. Az epevezeték hiánya az intrahepatikus kolesztázis esetek 6,7% -ának oka (1-3) .
Az újszülött korában a májcsatornák hiányának két klinikai formája lehet: a szindrómás (Alagille-szindróma) és a nem-szindrómás forma, amelyet fertőzések, metabolikus, toxikus betegségek, kromoszóma vagy idiopátiás rendellenességek jellemeznek (2,3). .
Az Alagille-szindróma (több néven ismert, például intrahepatikus epevezeték-szindróma, arterio-hepatikus dysplasia vagy intrahepatikus biliaris hypoplasia) egy autoszomális domináns, de változó expressziós genetikai betegség, amely az újszülöttkori kolesztázist társítja a szív megnyilvánulásaihoz. csontváz, szem és jellegzetes fáciesek. Az Alagille-szindróma ritka betegség, előfordulási gyakorisága 1: 30.000-1: 100.000 élveszületés, ami az újszülöttkori kolesztázis eseteinek körülbelül 5% -át teszi ki. Az 1: 70 000 Alagille-szindróma kezdeti előfordulása alábecsültnek tűnt, tekintve, hogy a korábbi előfordulás csak az újszülöttkori kolesztázis diagnosztizált esetekre vonatkozik, és ennek a patológiának a variabilitását és alacsony penetranciáját nem veszik figyelembe (4 - 9). Ezt a szindrómát először 1965-ben írta le Smith, majd 1969-ben Alagille (10,11). .
Etiopatogenezis és genetika
1997-ben kimutatták, hogy az Alagille-szindrómát a sejtek differenciálódását és a szövetek fejlődését befolyásoló gének mutációi okozzák (12,13). Az Alagille-szindrómában szenvedő betegek több mint 90% -ánál mutáció van a JAG1 génben (egyes tanulmányokban akár 98% is), amely a 20. kromoszóma rövid karján található (20p12) (5,8,9,14-16). Vannak olyan esetek (1-2% - 2,5%), amelyekben mutációk vannak a NOTCH2-ben, egy olyan csoportban, amelyben a vesebetegség gyakoribbnak tűnik (8,9,15,16). A JAG1 gén a Jagged1 fehérjét, a Notch1 fehérje ligandját kódolja (transzmembrán fehérje, amelynek szerepe hasonló az epidermális növekedési faktorhoz). A JAG1 felnőttekben a szívben és a vesében expresszálódik, nem a májban, hanem a magzati májban. Az esetek 50-70% -ában a mutációk de novo; a betegek legfeljebb 50% -ának van érintett szülője (5,8,9,17) .
Az Alagille-szindrómában szenvedő betegek genetikai szűrése magában foglalja mind a szekvenálást, mind a gyermekek számának elemzését, amelyet Sanger- és MLPA-szekvenálás vagy NGS (Next Generation Sequencing) segítségével lehet elérni (16). A bizonyított JAG1 vagy NOTCH2 mutációkkal rendelkező betegek esetében genetikai és szülői tesztek ajánlottak (9) .
Az Alagille-szindróma etiopatogenezise nem teljesen tisztázott. Úgy tűnik, hogy az intrahepatikus epeutak kialakulásának rendellenességei vannak a duktális lemez átalakításával. Az epevezetékek képződése gátolt, mert a kettős potenciállal rendelkező prekurzor sejtek nem nőnek epehámsejtekké. Az Alagille-szindrómában szenvedő csecsemők kezdeti biopsziájában előfordulhat, hogy epevezetési hiány nem jelentkezik.
Klinikai megnyilvánulások
Az Alagille-szindróma főleg máj-, szív-, érrendszeri, vese-, csontváz-, szemészeti megnyilvánulásokkal és jellegzetes fáciesekkel jár (5,18). Az 1. táblázat mutatja a fő klinikai megnyilvánulások gyakoriságát az Alagille-szindrómában, több szerző által közzétett tanulmányok után (4,19-25) .
Máj megnyilvánulásai:
kolesztatikus sárgaság, alkoholos széklet és hiperkróm vizelet;
súlyos viszketés (ritkán fordul elő 3-5 hónap előtt, de a legtöbb betegnél jelen van a harmadik életévben, még anicteris betegeknél is) (18);
Facies jellemző (lehet, hogy nem nyilvánvaló az élet első hónapjaitól, könnyebben azonosítható a növekvő korral): széles homlok, eldugult szemek, enyhe hipertelorizmus, egyenes orr, éles áll.
Csontváz változások:
csigolya a „pillangóban” a mellkasi szinten (a fúzió hiánya a csigolyatest elülső ívének szintjén), de a gerinc statikus állapotára gyakorolt következmények nélkül. Ez a szempont más szindrómákban is megjelenhet: velo-cardio-facial, VATER, Crouzon, Jarcho-Levin és spondylo-costalis dysostosis (5);
Szemváltozások:
hátsó embriotoxon (a Schwalbe-vonal kóros kiemelkedése = a Descemet-membrán egyesülése az uveusszal az elülső kamra szögében); nincs hatása a látásélességre, és egészséges embereknél az esetek 5-15% -ában fordulhat elő (26);
meszesedések a látóideg extracelluláris terében;
rendellenes retina pigmentáció;
az optikai korong hipotrófiája retinaerek változásával vagy anélkül.
Szív- és érrendszeri megnyilvánulások:
perifériás pulmonalis artéria szűkület (izolált vagy más szív rendellenességekkel kombinálva);
a tüdőartéria ágainak súlyos hipopláziája;
tüdő szelep szűkület;
kamrai septum hiba;
vénás visszatérési rendellenességek.
Vese megnyilvánulásai:
vizeletkoncentrációs rendellenességek;
strukturális rendellenességek (kicsi vese, veleszületett egy vese, cisztás vesebetegség);
Növekedési hiány intrauterin növekedési retardációval is társul.
Súlyos alultápláltság Alagille-szindrómában vagy másodlagos a lipid malabszorpció és a gastrooesophagealis reflux miatt.
Egyéb érrendszeri megnyilvánulások: koponyaűri vasculopathia (Moyamoya betegség), vaszkuláris rendellenességek - aorta koarctation.
Egyéb, ritkább klinikai tünetek: késleltetett pubertás, hipogonadizmus, megváltozott hang, vérzéses diatézis, perifériás neuropathia, hypothyreosis, mentális retardáció, tanulási nehézségek, antiszociális viselkedés.
Az Alagille-szindróma diagnózisa főként a szindróma klinikai jellemzőin alapul, amelyekhez hozzáadódnak a paraklinikai vizsgálatok, beleértve a májbiopsziát is. Kezdetben az epevezeték-hiány jelenlétére volt szükség a diagnózis érdekében, amely az öt fő kritérium közül legalább háromhoz kapcsolódott: kolesztázis, jellegzetes fáciesek, csigolya-rendellenességek, szem-rendellenességek és szívzörej (7). Az újszülöttkori kolesztázis kialakulása esetén differenciáldiagnózis szükséges epeúti atresiával.
Biokémiailag jelentős konjugált hiperbilirubinémia (30xVN) jellemzi, amely az életkor előrehaladtával javulhat, és a szérum epesavak növekedése (100xVN). A transzaminázok és az alkalikus foszfatázok nagyon magasak lehetnek (akár 10xVN felett is), de később csökkenhetnek, és a gGT kezdetben megnő (még 20xVN mellett is). A koleszterin és a trigliceridek nagyon magasak lehetnek a kolesztázis súlyos formáiban. A májszintézis funkciója fennmarad, de súlyos evolúció esetén májelégtelenség léphet fel (az első életévben májkiáltással rendelkezők 10-50% -a) (5,18) .
A hasi ultrahang kicsi, összehúzódott epehólyagot mutathat ki.
A máj-epeköves szcintigráfia megmutatja a duodenum tracer clearance-ét, amely megkülönbözteti az Alagille-szindrómát az epevezeték atresiától, de a kiválasztás késleltethető vagy hiányozhat súlyos intrahepatikus cholestasisban (18) .
A májbiopszia akár 3 hónapos korban is kimutathatja a májsejtek kolesztázisát, ballonosodását és acináris transzformációját, óriássejtek képződésével (óriássejtes hepatitis), normális epevezetékekkel, de pusztító elemekkel. Később a kolesztázis megmarad, a portális terek fibrózist mutatnak és az epevezetékek száma csökken (27). Elegendő májszövetet kell venni, hogy legalább 10 portáltér értékelhető legyen. Az epevezeték/kaputér aránynak általában legalább 0,8-nak kell lennie. Az epevezetékeket az epevezetékek/porttér arány értéke 0,5 (6,28) alatt határozza meg. Ezek a szabályok nem vonatkoznak koraszülöttekre, mert az epevezetékek száma alacsonyabb, mint a teljes idejű újszülötteknél (27). Az újszülött periódusában általában nincs bizonyíték periportalis és centrolobularis fibrózisra, de az esetek 15-20% -ában előrehaladást okozhat az epeúti cirrhosis. Bizonyos esetekben nehéz meghatározni az epeúti atresia differenciális szövettani diagnózisát. Az epevezeték hiánya szövettanilag kimutatható a 6 évesnél fiatalabb betegek csupán 60% -ánál, és azoknál, akiknél 6 hónap után végeztek biopsziát (18,21). .
A genetikai diagnózis kiemeli a jellegzetes mutációk jelenlétét a jellegzetes klinikai megnyilvánulásokkal rendelkező betegek több mint 90% -ában. A FISH (in situ hibridizáció fluoreszcenciával) technikákkal azonosítani lehet a JAG1 gén delécióit a betegek 5-7% -ában (29). Kevés bizonyíték van a JAG1 mutációk és az Alagille-szindróma genotípus-fenotípus korrelációjára (8). .
Az Alagille-szindrómával diagnosztizált betegek kezelése a jelenlévő klinikai megnyilvánulásoktól és súlyosságuktól függ. Súlyos kolesztázis esetén támogató intézkedéseket alkalmaznak, különös tekintettel a viszketés kezelésére és a táplálkozási támogatásra, az A, D, E és K. vitaminok kiegészítésével. Az Alagille-szindrómában a viszketés kezelése kolesztiraminnal, rifampicinnel és ursodeoxikolsavval végezhető, kedvező reakcióval. a betegek körülbelül 50-80% -ában. A fenobarbitál alkalmazását is kipróbálták, de kiábrándító eredménnyel (6). Hiperkoleszterinémia esetén megfelelően módosított étrend és kolesztiramin-kezelés javasolt. Társuló szív- és veseelégtelenségek esetén specifikus kezelés javasolt. Javasoljuk, hogy kerülje a traumákat, különösen a koponyaágazatot, figyelembe véve a vaszkuláris rendellenességeket, amelyek az intrakraniális vérzés kockázatával járnak (30,31). A JAG1 gén mutációi szerepet játszhatnak a vaszkuláris endothelium integritásának megváltoztatásában (29). A szemfenék vizsgálata hasznos a rutin monitorozáshoz, az intracranialis hipertónia epizódjai lehetségesek. A májtranszplantáció előtt néha sikeresen megkísérelték a részleges külső epeutak elterelésének műtétjét (8,32) .
A májtranszplantációt Alagille-szindrómában a csecsemőkorban májkárosodásban szenvedők mintegy 20-50% -a jelzi (20-22,25,33). A következő helyzetek jelezhetik a májtranszplantációt: májelégtelenség, májcirrhosis, portális hipertónia, nagyon súlyos viszketés gyógyszeres kezelés nélkül, xanthomatosis, súlyos növekedési hiány, csonttörések (31). Általában a fibrózis vagy a cirrhosis változásai, a gócos elváltozások és a jelentős portális hipertónia ritkábban fordul elő Alagille-szindrómában, mint az epevezeték atresiája a májtranszplantáció idején (33). Az Alagille-szindrómában szenvedő gyermekek májtranszplantációja fokozza az extrahepatikus szövődmények kockázatát. Tekintettel a transzplantáció utáni vaszkuláris és vese szövődmények gyakoriságára, az érrendszer gondos átgondolása a transzplantáció előtt, valamint a transzplantáció utáni vérnyomás és immunszuppresszió monitorozása szükséges (25,30). .
A prognózis a máj (az újszülöttkori kolesztázisban szenvedőknél súlyosabb), a szív- és a vesemegjelenések súlyosságától függ (34). Az Alagille-szindrómában szenvedő betegek többségének kedvező kimenetele van. Az 5 év alatti gyermekek össz- és konjugált bilirubin- és koleszterinszintjének emelkedése prognosztikai tényezőnek számít a későbbi súlyos májkárosodáshoz való társulás szempontjából. A szívkárosodás csecsemőhalandósággal, a máj szövődményei pedig a későbbi halálozással társulnak (32) .
Az esetek 20-30% -ában a halál felé halad a súlyos szívbetegségek, a májelégtelenséggel járó májcirrózis és a fertőzések okozta szövődmények miatt.
A betegek több mint 20% -ának szüksége van májtranszplantációra a súlyos kolesztázis és a májcirrhosissá válás miatt. A transzplantáció utáni túlélés az epeúti atresiában szenvedő gyermekeknél alacsonyabb az Alagille-szindrómában szenvedőknél: 87% vs. 96% 1 év alatt és 86%, szemben 94% 5 év alatt (25). Az Alagille-szindrómában szenvedő, transzplantáció után túlélő gyermekek sokkal jobban helyreállítják növekedési hiányukat, mint az epeúti atresiában szenvedők, bizonyítva, hogy ez az Alagille-szindrómában tapasztalt növekedési hiány utalhat a májtranszplantációra (25) .
Haladhat hepatocelluláris karcinóma (cirrhosis hiányában és fiatal, 2-4 éves korban is), hepatoblastoma, nodularis fokális hiperplázia és steatosis (32,34) .
II. Nem szindrómás epeutak
Az epevezetékek megnövekedett számú betegségben lehetnek jelen, anélkül, hogy az Alagille-szindrómára jellemző változásokkal járna. Ezekben az esetekben az epeutak hiánya szövettanilag nyilvánvaló lehet az élet első hetétől kezdve.
A nem szindrómás epeutak okai csecsemőknél:
Súlyos idiopátiás újszülött hepatitis.
Veleszületett fertőzés (citomegalovírus, rubeola, szifilisz, hepatitis B).
Metabolikus betegségek (1-antitripszin-hiány, cisztás fibrózis, Zellweger-szindróma, progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázis 1, Ivemark-szindróma, Prune-has szindróma, hipopituitarizmus, HNF-1ß mutáció).
Kromoszóma-rendellenességek (18., 21. trisomia, 11. részleges trisómia, X monoszómia).
Immunbetegségek - graft-versus-host betegség (csontvelő-transzplantáció, újszülött őssejt-transzplantáció).
Idiopátiás epeutak (esetleg családi).
Az izraeli Yehezkely-Schildkraut által leírt csoportban 10 nem szindrómás epevezeték-betegségben szenvedő csecsemőből 7-nél volt ez a jellemző, egy bizonyos patológiával társítva: két citomegalovírusos fertőzésben és progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázisban szenvedő és egy ARC-szindrómás beteg, Niemann-Pick C típusú betegség és mitokondriális betegség (35). Úgy tűnik, hogy a citomegalovírus-fertőzés a nem szindrómás epevezeték-hiány gyakori oka, amelyet a DeTommasso által bemutatott 8 eset közül 3-ban írtak le (1) .
Az epeutak hiánya májfibrózissal és a cirrhosis lehetséges előrehaladásával jár. A Yehezkely-Schildkraut által leírt csoportban azonban csak egy betegnél volt fibrózis, ellentétben Kahn és munkatársai tanulmányával, akik az összes biopsziás mintában találtak fibrózist (28, 35). .
Az evolúció semmilyen klinikai, biokémiai vagy szövettani paraméter alapján nem prognosztizálható, de a metabolikus betegségek és az epevezeték hiányával való összefüggés rossz prognózisú lehet (35) .
Tekintettel a sokféle körülményre, amelyben előfordulhat, a nem szindrómás epeutak prognózisa változó, és úgy tűnik, hogy függ attól a patológiától, amelyhez társul. Ebből a szempontból szükségesnek tartják a betegeket két csoportba sorolni: másodlagos nem szindrómás légcsatorna-hiány (hypoplasia), amelyben meghatározható az etiológia, és azok, amelyekben az etiológia nem határozható meg, csatorna-fájdalom (hypoplasia) elsődleges nem szindrómás.
Az extrahepatikus újszülöttkori kolesztázis okaitól való megkülönböztetés nagyon fontos a műtéti kockázatok elkerülése érdekében. Ezt a nem szindrómás formát kezdettől fogva nem szabad rossz prognózissal tekinteni, mivel lehetséges a kedvező evolúció. A rossz prognózis fenntartható elsődleges vagy idiopátiás formákra (1) .
Összeférhetetlenség: A szerző nem jelent be összeférhetetlenséget.