Az mtorc1s6k és az RSK útjának szerepe az energia-anyagcserében - pdf ingyenes letöltés

Az mtorc1/s6k és RSK útvonalak szerepe az energia-anyagcserében PhD értekezés tézisei Michaël Shum Doktora a molekuláris orvoslásban Philosophiae orvos (Ph. D.) Quebec, Kanada Michaël Shum, 2016

szerepe

Az mtorc1/s6k és RSK útvonalak szerepe az energia-anyagcserében Michaël Shum tézis André Marette, kutatási igazgató felügyelete alatt

Eredmények. 84 Megbeszélés. 88 Hivatkozások. 93 Ábra legendák. 97 ESM-módszerek. 107 II. Fejezet. 111 Előszó. A PF-4708671 az S6K1 gátlására és az 1. mitokondriális komplexre egyaránt hatással van az energia homeosztázis szabályozására. 112 Absztrakt. 113 Bevezetés. 114 Módszerek. 115 találat. 117 Megbeszélés. 119 Hivatkozások. 124 Legendák a számokhoz. 129 III. Fejezet. 136 Előszó. Az inzulin aktiválja az RSK-t (p90 riboszomális S6 kináz), hogy új negatív visszacsatolási hurkot indítson, amely szabályozza az inzulin jelátvitelét a glükóz metabolizmusához. 137 Összegzés. 138 Absztrakt. 139 Módszerek. 141 találat. 143 Beszélgetés. 149 Hivatkozások. 154 Legendák a számokhoz. 159 IV-Általános vita. 168 VI-következtetés. 184 Irodalomjegyzék. 185 vi

Táblázatok felsorolása I. fejezet 1. táblázat A 7 napos PF-4708671 és a rapamicin-kezelés hatása a kezelt egerek súlyára, táplálékfelvételére és metabolikus változóira. 96 vii

Raptor Az mtor REDD1 szabályozással összefüggő fehérje A DNS károsító válaszának fehérje transzkripciós szabályozása 1 Rheb Ras-homológ agyban dúsítva Rictor Raptorycin-érzéketlen társa az mtor ROS-nak Reaktív oxigénfajok RSK p90 riboszomális S6 kináz RTK receptor aktivitással tirozin kináz S6K1 p70 riboszomális S6 kináz TSC1 Tuberous sclerosis 1 (tuberin) TSC2 Tuberous sclerosis 2 (hamartin) xi

Cikkek ǂ Az értekezés fejezetben szereplő cikkek publishedSmadja-Lamère N. *, Shum M. *, Déléris P., Roux PP., Abe JI. és Marette A. Az inzulin aktiválja a p90 S6 kináz RSK-t, hogy új negatív visszacsatolási hurkot indítson el, hogy szabályozza az inzulin jelátvitelét a glükóz metabolizmusához. J Biol Chem. 2013. október 25.; 288 (43): 31165-76 * Coprime szerzők: Xu E, Forest MP, Schwab M, Avramoglu RK, St-Amand E, Caron AZ, Bellmann K, Shum M, Voisin G, Paquet M, Montoudis A, Lévy E, Siminovitch KA, Neel BG, Beauchemin N, Marette A. A hepatocyta-specifikus Ptpn6 deléció elősegíti a máj lipid-felhalmozódását, de csökkenti a NAFLD-t az étrend okozta elhízásban: A PPARγ potenciális szerepe, Hepatology. 2014. május; 59 (5): 1803-15. UmShum M., Bellman K, St-Pierre P és Marette A., Az S6K1 farmakológiai gátlása növeli a glükóz metabolizmusát és az Akt jelátvitelt in vitro és étrend okozta elhízott egerekben, Diabetologia, 2016 márc.; 59 (3): 592-603 cikkek előkészítés alatt Shum M., Bosoi C., Lachance D., Le Quang K., Laplante M. és Marette A. A DEPTOR túlzott expressziója megakadályozza a magas zsírtartalmú étrend okozta szívműködési zavarokat egerekben. ǂShum M., Bellemare V., Bosoi C. és Marette A. A PF-4708671 a sejtenergia homeosztázisát úgy szabályozza, hogy gátolja mind az S6K1, mind a mitokondriális komplex I aktivitását.

3. ábra: Az mtorc1/s6k1 és az ERK által kiváltott visszacsatolási hurok a PI3K/Akt útvonalon. Az inzulinreceptor aktiválását követően a PI3K-Akt útvonal aktiválódik, és stimulálja az mtorc1, S6K1 és az atipikus PKC fehérjék aktiválódását. Az inzulinreceptor aktiválása stimulálja azt a MAPK-utat is, amelynek az ERK és az RSK része. Az mtor, az S6K1, az ERK és az atipikus PKC-k az IRS-1 Ser-maradékainak foszforilezésével negatív visszacsatolási hurok közvetítésével szabályozzák az inzulinjelzést. Ezenkívül ismert, hogy az S6K1 a Rictor és a Sin1 foszforilezésével csökkenti az mtorc2 aktivitását. (Adaptálva az (58) ponthoz) Ezenkívül ezen utak közül többet aktiválnak az inzulinrezisztenciát kiváltó vagy elősegítő tényezők, például; tumor nekrózis-faktor α (TNF-α) (65), nem észterezett zsírsavak (NEFA) (66, 67), aminosavak (68-70), sejtes oxidatív stressz (71, 72) és angiotenzin II (73, 74) . Számos tanulmány állat- vagy humán inzulinrezisztens modellekben is kimutatta, hogy a hibás inzulinjelzés leggyakrabban poszttranszlációs zavaroknak köszönhető, többek között az mtorc1 és az S6K1 által kiváltva (55, 69). 12.

5. ábra: A máj glükoneogenezis génjeinek transzkripciójának szabályozása az éhezés és az étkezés utáni szakaszban. (A) Böjt alatt a hasnyálmirigy glükagon szekréciója fokozza az aktiváló PKA-t (protein-kináz A), amely foszforilálja a CREB-t. Ezenkívül a PKA a SIK (sóindukált kináz) gátlásával és a PP2B és SMEK/PP4C foszfatázok aktiválásával a CRTC2 defoszforilezését is indukálja. Miután a CREB és a CRTC2 aktiválódott, transzlokálódnak a sejtmagba és komplexet alkotnak egy CBP/p300 koaktivátorral annak érdekében, hogy aktiválják a PGC-1α transzkripcióját. A CREB, CRTC2, PGC-a és FoxO1 együttesen szabályozzák a PEPCK és a G6Pase glükoneogenezis enzimek expresszióját. (B) Az ételbevitel csökkenti a glükagon kiválasztását és növeli az inzulin kiválasztását a hasnyálmirigyben, amely aktiválja az inzulin jelátvitelt a májban. Az Akt inzulinnal történő aktiválása indukálja a SIK aktiválódását, amely serkenti a CRTC2 foszforilációját és a FoxO1 foszforilációját, megakadályozva azok transzlokációját a sejtmagba. Ezután az inzulin növeli a glükoneogén gének, például az SHP, DAX-1 és a TCF7L2 transzkripciós represszorainak aktivitását is. ((43) -tól átdolgozva) 16

7. ábra: Az mtorc1 csatorna aktiválásának szabályozása. Az mtorc1 útvonalat növekedési faktorok és inzulin aktiválják (a részleteket lásd az 1.3. Szakaszban). Mind az ERK, mind a PI3K/Akt jelátviteli útvonal szabályozza az mtorc1 aktiválódását azáltal, hogy szabályozza a TSC komplexet a lizoszómák felületén (a részleteket lásd az 1.4.1.1. Szakaszban). (A (87) -től adaptálva) 1.4.1.1 Tuberous sclerosis complex (TSC), az mtorc1 aktivitását szabályozó integráló központ ), növekedési faktorok, gyulladás, DNS károsodás és oxigén (8. ábra). Valójában a TSC1/2 komplexet gátolják az ERK, RSK és Akt aktiváló növekedési faktorok. Ezenkívül a gyulladás aktiválja az mtorc1 útvonalat azáltal, hogy gátolja a TSC1/2-t az I kappa β-kináz (IKKβ) aktiválásával is. A kanonikus Wnt útvonal gátolhatja a TSC1/2 19-et is