Az öregedés genetikai mechanizmusainak alapkutatása tisztázta a PZ - Pharmazeutische Zeitung
| Theo Dingermann |
| 2019.10.17. 8:00 |
A Caenorhabditis elegans féreg mintaszervezet, amelyet az öregedő kutatók széles körben alkalmaznak./Fotó: Steven Gschmeissner/Science Photo Library
Ami első pillantásra egyszerűnek tűnik, az később nagyon összetettnek bizonyulhat. Ez a tapasztalat a korkutatás során is megtörtént. Amikor az 1990-es években megdöbbentő megfigyelés történt, miszerint a Caenorhabditis elegans egyetlen génjének mutációja ennek a féregnek az élettartamát megduplázta, az eufória kezdetben nagy volt. Ez azonban majdnem 30 évvel ezelőtt történt, és közben észre kellett vennünk, hogy az öregedés esetleges manipulálása valószínűleg sokkal bonyolultabb, mint egyetlen gén befolyásolása. Az öregedésgátló folyamatban jelenleg különböző célokkal rendelkező anyagok teljes köre van.
Amit az amerikai egyesült államokbeli Salisbury Cove-i Mount Desert Island Biológiai Laboratórium kutatói most megtudtak, jelentősen bonyolítja a szabályrendszert. De talán éppen ezért kommentálják a megállapításokat, mint "új, specifikusabb gyógyszerek szűrésének ütemtervét", amely meghosszabbíthatja az egészséges életkilátásokat.
Szabályozás a transzkripció utáni szinten
A kutatók, Jarod Rollins és Aric Rogers, akik az „Étrend-korlátozás indukálja a hosszú élettartamú gének poszt-transzkripciós szabályozását” című munkájukat kollégáikkal együtt a „Life Science Alliance” szakfolyóiratban, elsősorban azoknak a jelenségeknek szentelik, amelyek poszt-transzkripcionálisan zajlanak le, és amelyek az összetett szabályozási mechanizmusok mérlegelésekor gyakran elhanyagolják. Ezek döntő szerepet játszanak annak biztosításában, hogy egy szervezet működőképes maradjon az éhség szakaszában is.
Az éhezés az élettartam meghosszabbításának egyik leghíresebb kiváltója. Ez minden élőlényre vonatkozik - az emberre is. Az alultápláltság nélküli kalóriakorlátozás (Diatery Restriction, DR) azonban nemcsak nehéz betartani, hanem mellékhatásokkal is jár. Többek között az immunrendszer gyengül, ami energiahiányt és a libidó elvesztését eredményezi. Emiatt nagy nyomás van olyan farmakológiai szerek felkutatására, amelyek kifejezetten zavarják a sejt adaptív programjait, amelyek akkor aktiválódnak, amikor egy szervezetet táplálékhiánynak tesznek ki. Az ilyen hatóanyagok DR mimetikumokként is ismertek.
A kutatócsoport be tudta mutatni, hogy több száz gént szinte kizárólag a poszt-transzkripciós szinten szabályoznak, vagyis amikor az elsődleges RNS-kópiát már megírták. Ez magában foglalja az RNS-kötő fehérjéket, az RNS átírási mechanizmusait úgynevezett RNS-szerkesztéssel, a mikro-RNS-eket (miRNS), az alternatív splicelési folyamatokat és a nonszensz által közvetített bomlást azáltal, hogy az mRNS-ben egyébként túlfutott stop kodonokat ismerünk fel a tápanyag-korlátozás reakciójaként.
Ez a szorosabb vizsgálat olyan géneket azonosított, amelyekről korábban nem ismert, hogy szerepet játszanának a hosszú élettartamban. Ezenkívül a kutatók munkája egyértelművé teszi, hogy mennyire könnyű figyelmen kívül hagyni a szabályozási mechanizmusokat, ha csak a transzkripció szintjét nézzük, amint ez gyakran előfordul. A DR által szabályozott számos további gén azonosításával új célstruktúrák is rendelkezésre állnak egy farmakológiai beavatkozáshoz. Ez elősegíti a DR utánzók keresését.
Szabályozás az átírás szintjén is
Szinte azonban várható, hogy az emberek hosszabb élettartama a kifejezett transzkriptóm aláírással is összefügg. És valóban, a Joseph Zullo vezette Harvard Medical School tudósainak most ezt sikerült bemutatniuk az emberi agykéreg transzkripciójára is. Jellemző erre az aláírásra, hogy a gének, amelyek termékei részt vesznek az idegsejtek gerjesztésében és a szinaptikus funkciókban,.
A kapcsolatok jobb megértése érdekében ez a csoport a C. elegans-t is modellrendszerként választotta. A tudósok be tudták mutatni, hogy az állatok idegi gerjesztése az életkor előrehaladtával növekszik. A gerjesztés általános gátlása vagy a glutamaterg vagy kolinerg neuronok gátlása viszont növeli a hosszú élettartamot. Végül a hosszú élettartamot dinamikusan szabályozza az idegi áramkörök gerjesztő-gátló egyensúlya.
Úgy tűnik, hogy a REST transzkripciós faktor fontos szerepet játszik ebben a szabályozási folyamatban. Ez egy cinkujjfehérje, amely transzkripciós represszorként működik és főleg nem neuronális sejtekben szintetizálódik. A REST a neuron gének szabályozó régiójához kötődik és a kromatin módosulását indukálja. Hosszabb élettartamú embereknél a tényező felülszabályozódik, ami a gének elnyomását eredményezi, amelyek termékei szabályozzák az idegsejtek gerjesztését. Ez arra is alkalmas, hogy azok az egerek, amelyek nem képesek expresszálni a REST transzkripciós faktort, idősebb korukban fokozott kortikális aktivitást és fokozott neuronális ingerelhetőséget mutatnak.
Ezek a hatások a C. elegans esetében is kimutathatók, amikor a REST-nek megfelelő gének (spr-3 és spr-4) a mutációk miatt elvesztették működésüket. Ennek következményei a megnövekedett idegsejtek ingerlékenysége és a C. elegans mutánsok csökkent élettartama, amelyeknek különösen hosszú a várható élettartama. Vadférgekben az spr-4 túlzott expressziója elnyomja az izgalmat és meghosszabbítja az élettartamot.
A Harvard-csoport munkája figyelemre méltó, mert egy életen át tartó ellenőrzési mechanizmust tár fel, amely evolúciós szempontból rendkívül konzervált. Ez lehetővé teszi, hogy fontos betekintést nyerjünk a hosszú élettartam izgalmas témájába az egyszerű C. elegans féregben.
Minél jobban megértjük az öregedési folyamatokat, annál hamarabb kifejleszthetők olyan hatóanyagok, amelyek meghosszabbíthatják az élettartamot. Ezek lehetnek innovatívak, például lehetséges DR-utánzók vagy olyan anyagok, amelyek befolyásolják a REST aktivitását. Ugyanakkor megvizsgálják a már bevált hatóanyagok öregedésgátló képességét is. Mely megközelítéseket követik itt, az volt a téma a düsseldorfi Expopharm gyógyszeripari vásáron.