BCR-ABL negatív mieloproliferatív neoplazmák - 2. oldal / 2 - Galenus magazin

Myelofibrosis (MF)

Ez a csontvelő olyan betegsége, amelyet a hegekhez hasonló rostos szövetek képződése jellemez, ami befolyásolja a vérsejtek normális termelését.

etiopatogenitás

Az MFP különálló NMP-nek számít, és a csontvelő fibrózisának mértékétől függően felosztható: korai MF (prefibrotikus MF) és előrehaladott MF, ez maga az MFP stádiuma.

Mind a PV, mind a TE mindkét MF-be előreléphet (úgynevezett MF post PV vagy MF post TE vagy másodlagos MF). A másodlagos MF klinikailag nem különbözik az elsődleges MF-től.

A korai szakaszban a kollagén rostok szinte nincsenek, és a legtöbb betegnek nincsenek jelei vagy tünetei. A korai mielofibrózist jóindulatú megnyilvánulások jellemzik. A korai MF hasonló lehet a PV-hez és a TE-hez, mivel a vérelemek növekedhetnek, ennek a megállapításnak a kizárása fontos a diagnózis felállításában.

Az MF előrehaladott fázisait a retikulin lerakódások és a kollagén rostok vastag kötegekben való szervezkedése jellemzi. A rostos szövet végül kitölti a csontvelőt, ennek eredményeként a csontvelő kevésbé képes vérsejteket termelni, és a vérsejtek nem tudnak megfelelően növekedni. Ennek eredményeként a lép és néha a máj megpróbálja átvenni a csontvelő funkcióját, és megnövekszik. Valójában a betegséget korábban mieloid metapláziának és myelofibrosisnak (MMM) nevezték, pontosan azért, mert a lép vérképző szervré változik, a gerincfibrózis hátterében. Gyakran a betegek sok tünetet okoznak a megnagyobbodott lép és az alacsony vérsejtek száma miatt.

Az FM felgyorsult fázisa az akut mieloid leukémiára való áttérés fázisa, amelyet a hólyagok megnövekedett százaléka jellemez (10-19%).

A tüneteket splenomegalia, vérszegénység és gyulladásos folyamatok okozzák. Viszont a gyulladás olyan alkotmányos tünetek megjelenését okozza, mint a láz, az éjszakai izzadás és a viszketés [11].

A splenomegalia szinte univerzális (> 80%), közepes vagy hatalmas növekedéssel. A megnagyobbodott lép hasi fájdalmat, hasi kellemetlenséget okoz (a bal hypochondriumban), dyspepsiát és émelygést a közeli szövetek irritációja miatt. A gyomor összenyomódása korai jóllakottságot okoz. A hepatomegalia gyakori, de kevésbé súlyos, mint a splenomegalia [6].

Csakúgy, mint a PV-ben és a TE-ben, a kóros mikro- és makrovaszkuláris folyamatok koncentrációs problémákat, vertigo-t, fejfájást, szédülést, zsibbadást, bizsergést és álmatlanságot okozhatnak. A betegek azonban gyakran panaszkodnak fáradtságra, fogyásra és éjszakai izzadásra. [6].

Az FM-ben szenvedő betegek körülbelül 20-30% -át diagnosztizálják a prefibrotikus fázisban, a klinikai tünetek hasonlóak a TE-hez, és a betegek 70-80% -át a fibrotikus fázisban diagnosztizálják [6].

A korai (prefibrotikus) MF és az előrehaladott MF diagnosztikai kritériumai hasonlóak. A különbségeket a retikulinikus és/vagy kollagén fibrózis mértéke és az előrehaladott MF-ben leukoerythroblastosis jelenléte határozza meg, szemben a kezdő MF-vel.

Míg a prefibrotikus MF-et a kollagén vagy retikulin rostok hiánya jellemzi, az előrehaladott MF-t a 2. vagy 3. fokozatú retikulin és/vagy kollagén fibrózis és az extramedulláris hematopoiesis jelenléte különbözteti meg a májban és/vagy a lépben [5,7, 8].

A legtöbb prefibrotikus MF-ben szenvedő beteg thrombocytosisban szenved, ezért a TE-vel végzett differenciáldiagnosztikát csontvelő biopszia elvégzésével végzik [7].

További fő kritériumok közé tartozik az atipikus csontvelő megakariociták szaporodása, 0 vagy 1 fokozatú fibrózis kíséretében a prefibrotikus MF-ben és 2 vagy 3 fokozatú előrehaladott MF-ben, a WHO kritériumainak teljesítésének elmulasztása más myeloid neoplazmák esetében, a vezető mutációk azonosítása a három gén egyikében. (JAK2, CALR és MPL) vagy más klonális marker (szomatikus mutációk, kivéve a JAK2, CALR vagy MPL gének hajtóját), vagy a fertőzések, autoimmun betegségek vagy más gyulladásos állapotok miatt másodlagos reaktív retikulin fibrózis jeleinek hiánya krónikus [5,7,8].

A meghajtó mutációs típusok megoszlása hasonló a TE-ben található eloszláshoz. A JAK2 V617F mutáció a betegek 60-65% -ában, a CALR mutációk 20-25% -ában, az MPL mutációk pedig 5% -ban vannak jelen. A betegek körülbelül 10-15% -ában ezek a mutációk hiányoznak, és ezt a betegkategóriát a gyakorlatban "hármas-negatív státusszal" nevezik [5,7,8].

Gyakran az MF-ben szenvedő betegeknél további mutációk vannak, vezető mutációkkal vagy anélkül. Ezek a génekben gyakrabban előforduló további mutációk: ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, U2AF1, SF3B1. Különösen az ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2 és U2AF1 mutációk határozzák meg a magas molekuláris kockázatú betegek egy alcsoportját, amely agresszív betegség lefolyást és csökkent élettartamot biztosít.

Az FM diagnózisának kisebb kritériumai a következők:

anaemia, amely nem társul más állapothoz
a szérum leukocita szint növekedése (> 11 × 109/l);
tapintható splenomegalia;
a szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) növekedése a normál felső határ felett;
leukoerythroblastosis (a vörös és fehér vérsejtek éretlen formáinak jelenléte a perifériás vérben), csak előrehaladott FM esetén.

Az MF diagnózisának megállapítása abból áll, hogy teljesíti mind a három fő kritériumot, és legalább egy kisebb kritériumot, amelyet két egymást követő meghatározás igazol.

A terápiás stratégiát gondosan kell megközelíteni, a betegek egyéni igényeinek megfelelően. Bizonyos esetekben azoknál a betegeknél, akiknél a diagnózis során nem jelentkeznek tünetek, a "várj és kövess" megközelítés a legmegfelelőbb. Más esetekben a JAK-gátlók vagy a klinikai vizsgálatok életképes kezelési lehetőségek [12].

A vérszegénység kezelése a következőket tartalmazza:

rendszeres vérátömlesztés: növelheti az eritrociták számát és csökkentheti a vérszegénységgel járó tüneteket, például fáradtságot és gyengeséget;
danazol;
kortikoszteroidok (prednizon);
eritropoietin;
talidomid: toxicitása és szerény hatékonysága miatt manapság ritkán alkalmazzák.
lenalidomid: 5Q delécióval rendelkező MF-ben szenvedő betegeknél ajánlott [5,9].

A splenomegalia kezelése a következőket tartalmazza:

ruxolitinib (JAK2-gátló): az egyetlen jóváhagyott orális szer, amelyet a lép térfogatának csökkentése és az életminőség javítása céljából adnak FM-ben szenvedő betegeknél [9];
azacitinid: új adatok alátámasztják az azacitidin és a ruxolitinib alkalmazását olyan betegeknél, akiknél megnövekedett a hólyagok száma (MF gyorsított fázisa);
egyéb stratégiák: a citopenia javításán alapultak a gerincfibrózis vagy más mechanizmusok javításával. Ez azért fontos, mert a ruxolitinib-kezelés leállításának leggyakoribb oka a citopenia [13];
lépmûtét;
sugárterápia: ajánlott, ha a splenectomia nem lehetséges.

Csontvelő átültetés

A transzplantációval kapcsolatos kockázatokat a komorbiditás általános kockázatának, a beteg életkorának, a korábbi transzfúzióknak (több mint 20 egységgel) és a jelentős splenomegalia figyelembevételével állapítják meg [12,14]. Az őssejt-transzplantáció (SCT) figyelembe veszi a genetikai tényezőket és a donor kompatibilitását. A kezelést a betegség alakulásához kell igazítani [14].

Evolúció és szövődmények

Az MF rossz prognózissal rendelkezik, függetlenül attól, hogy ez az elsődleges vagy a másodlagos forma. Az átlagos várható élettartam a diagnózis felállításától számítva 6-7 év. Ugyanakkor nagy a változékonyság, attól függően, hogy az egyes betegek milyen kockázati tényezőkkel rendelkeznek. Mint mondtam, léteznek bizonyos típusú genetikai mutációk, amelyek a diagnózis felállításától számított mindössze 2 éves túléléssel járnak, míg más betegek túlélése nagyon jó. Az MF akut myeloid leukémiává válhat, és a gyakran halálos kimenetelű állapot progressziójának mértéke a NMP BCR-ABL negatív közül a legmagasabb.

NMP-s betegek monitorozása

A háziorvosoknak fontos szerepük van az NMP-ben szenvedő betegek ellátásában, kezdve a splenomegalia és a hemoleukogram rendellenességeinek (vérszegénység vagy megnövekedett leukocita szám) kimutatásától. A gondozás magában foglal minden erőfeszítést az életminőség javítására a tünetek enyhítésével, valamint a betegség vagy kezelés miatt esetlegesen előforduló szövődmények megelőzésével és kezelésével [6].

A beteget tájékoztatni kell a betegség lefolyásáról és a szív- és érrendszeri kockázati tényezőkről (dohányzás), amelyeket gondosan kezelni kell. A napi testmozgás, valamint az egészséges étrend a normál testsúly és az izomtömeg fenntartása, valamint a koleszterin és a vércukor normális határokon belül tartása érdekében javasolt [5,15].

Reverzibilis kardiovaszkuláris kockázati tényezőket (magas vérnyomás, hiperkoleszterinémia, cukorbetegség) kell kezelni. A gyulladáscsökkentő gyógyszereket kerülni kell, mivel növelik a vérzés kockázatát [6]. Az NMP-re szakosodott hematológus a beteggel és a kezeléssel kapcsolatos összes információt megadja a betegnek.

Az NMP diagnosztizálása igazi kihívás, de sokat lehet tenni az életminőség javítása érdekében. Az egészségügyi szolgáltatókon keresztül történő oktatás javíthatja a betegség állapotát, és világosabb perspektívát teremthet az NMP-ben szenvedő betegek számára, valamint meghosszabbíthatja a túlélést [6].

A kezelés megkezdése előtt teljes vérképet kell elvégezni, beleértve a leukocita formulát is. A lipidek és az LDH monitorozása szintén ajánlott néhány betegnél. Az emelkedett hematokritos PV-ben szenvedő betegek hematológiai markereit legalább 3 hónapig ellenőrizni kell. Citotoxikus hidroxiurea-terápián áteső betegek esetében 8-12 hetente kell vérképet elvégezni [6].

JAK2, CALR és MPL mutációk tesztelése

A JAK2, CALR és MPL mutációk vizsgálata hazánkban több laboratóriumban elérhető. Dr. Adrian Trifa Kolozsváron vezette be a JAK2 V617F mutáció 2008-ban, az MPL mutációk 2013-ban, a CALR mutációk 2014-ben és a JAK2 gén 12 exon mutációinak genetikai vizsgálatát 2018-ban. Ennyi idő alatt tesztelték őket. ezeknél a mutációknál több mint 5000 NMP-gyanús beteg. Az NMP-specifikus driver mutációk tesztelését az Egészségügyi Minisztérium vagy az Országos Egészségbiztosítási Ház által kidolgozott program nem támogatta és nem is támogatja. A New Humanitarian Association for Them (NEI) 2018 óta nyújt pénzügyi támogatást az NMP-specifikus hajtómutációk teszteléséhez. A mai napig több mint 1000 beteg részesült e mutációk genetikai vizsgálatában. Ez része a NEI egyesület általános irányainak, nevezetesen a genetikai vizsgálatra szoruló betegek pénzügyi támogatásának, függetlenül attól, hogy klasszikus genetikai betegségben szenvedők vagy különféle vérrákos betegekről van szó.

következtetések

A polycythemia vera (PV), az esszenciális thrombocythemia (TE) és az elsődleges myelofibrosis (MFP) a BCR-ABL negatív NMP leggyakoribb típusai. Az NMP fő diagnosztikai kritériuma a csontvelő vizsgálatán, a 3 gén (JAK2, CALR és MPL) szomatikus mutációinak meghatározásán, valamint klinikai, hematológiai és patológiai kritériumokon alapul.

Az NMP terápia olyan kockázati tényezők becslésén alapul, mint az életkor, a vérrögök, a kardiovaszkuláris kockázati tényezők, a magas vérlemezkeszám és a leukocitózis. A beadott gyógyszerek között szerepelnek a trombózis kockázatának csökkentésére szolgáló aszpirin, a vérsejtek szaporodásának csökkentését célzó citoredukciós terápia és a JAK-gátlók. A JAK-gátlók közül a ruxolitinib (JAK2-gátló) az egyetlen olyan orális terápia, amelyet a lép térfogatának csökkentésére és az MF-ben szenvedő betegek életminőségének javítására engedélyeztek.