Beckwith-Wiedemann (BWS) ritka eUegyetemi betegségek
Mihail Voloşciuc
Klinikai meghatározás
A Beckwith-Wiedemann-szindrómát J. B. Beckwith írta le 1963-ban Amerikában, és H. R. Wiedemann 1964-ben Európában, akik dokumentálták és közölték több olyan beteget, akiknél ennek a szindrómának a jelei voltak.
A BW az egyik túlzott növekedésű szindróma, amelyet makrosomia, macroglossia, visceromegalia jellemez, bizonyos fejlődési rendellenességek, különösen a hasfal bezáródása (omphalocele), amelyekhez további rendellenességek is társulhatnak. A plurimalformatív szindróma mellett a betegek fokozottan hajlamosak a rosszindulatú daganatok, különösen a Wilms-daganat vagy a nephroblastoma kialakulására.
A betegség gyakorisága
A szindróma nem túl ritka, egy 1970-es tanulmányban az előfordulás 1/13 700 élveszületést jelent, de úgy tűnik, hogy ezt az értéket alábecsülik.
Genetikai szempontok
A BWS multigén, összetett etiológiát alkalmaz a genetikai hibák miatt, amelyek a 11. kromoszóma rövid karjának (p) régiójában fordulhatnak elő (11p15). Mindezek a hibák különböző szomatikus mozaikokban oszthatók el, ami megmagyarázza az azonos rendellenességgel rendelkező egyének fenotípusos különbségeit. A növekedési faktorok génjei, valamint a tumor szuppresszor génjei megtalálhatók a fent említett régióban, ami megmagyarázza a daganatok megjelenését (az összes tumor 60% -a Wilms-daganat) a BWS-ben szenvedő betegek 7,5-10% -ában.
A "11p15" régió két doménre szerveződik: a telomer domén, amely az IGF2 és H19 géneket tartalmazza, az IC1 ujjlenyomat-központ vezérli, és a centromer domén, amely tartalmazza a CDKN1C, CDNQ1 és KCNQ1OT1 géneket, amelyet az IC2 ujjlenyomat-központ vezérel.
Az azonosított genetikai hibák, az apai vagy anyai ujjlenyomat típusai megmagyarázzák a szindróma különböző fenotípusos aspektusait:
• A BWS esetek 1-2% -át citogenetikai rendellenességek (anyai eredetű transzlokációk vagy inverziók és apai duplikációjú triszómiák) magyarázzák, amelyek befolyásolhatják a 11p15 régiót.
• Az esetek körülbelül 20% -a a 11p15 régió (UPD) apai uniparentalis dysomy-jából adódik, mindkét területen. A mozaikeloszlás miatt a hemihyperplasia és/vagy a visceromegalia gyakran más expresszivitással jár; a szolid tumorok fokozott kockázata.
• mutációk a CDKN1C génben (más néven p57KIP2). Tipikus BWS fenotípusuk van, leggyakrabban nyilvánvaló családi megoszlásuk van, nagyon gyakran omphalocele esetén; alacsony a Wilms-daganat és más daganatok kockázata; az egyetlen jelentett tumor a neuroblasztóma volt.
Epigenetikus rendellenességek: Az esetek 10% -ában a H19 gén (tumorszuppresszor gén) hipermetileződik. Gyakrabban hemihyperplasia és/vagy visceromegalia; önmagában a Wilms-daganat fokozott kockázata; A betegek 55-60% -a demetilálja a KvDMR1-et, a KCNQ1OT1 gén 5'-végi régióját (más néven LIT1 vagy KvLQT1 - AS); A gént általában az apai allél expresszálja, és részt vesz a centromer domén lenyomatának szabályozásában. Gyakrabban jelentkezik omphalocele és viszonylag alacsony a daganatok, például hepatoblastoma, rhabdomyosarcoma, gonadoblastoma stb. az IC1 és IC2 ujjlenyomat-központ mikrodeletióiája (ismeretlen gyakoriság), amelyek a H19 gén hipermetilezésével vagy a KCNQ1OT1 gén demetilációjával is megnyilvánulnak.
Klinikai tünetek
A WBSse klinikai diagnosztizálásához 4 fő jelet és kisebb jelentések sorozatát veszik figyelembe.
A fő jelek az esetek több mint 50% -ában fordulnak elő (zárójelben az előfordulás gyakorisága):
• Macroglossia (95%), makrosomia vagy túlzott növekedés, a pre- és postnatalis gyermekkorban is folytatódik (80%), az életkor előrehaladtával gyengül és eltűnik (születéskor megnövekedett súly és magasság - 52 cm, 4000 g)
• A hasfal hibái (65%): omphalocele, rektális diastasis;
• Visceromegalia (50%): kardiomegalia, hepatomegalia, splenomegalia, hasnyálmirigy hiperplázia, nagy vesék, hiperplasztikus mellékvese.
A kisebb jelek alacsonyabb százalékban találhatók:
• Az újszülöttkori hipoglikémia (40%) a hasnyálmirigy hiperpláziája miatt általában közepes és átmeneti, Hememihyperplasia (30 - 35%), az arc Nevus flameus (30%)
• Néhány pitvari rendellenesség (jellegzetes horony a lebenyen, a spirál hátsó mélyedései stb.), A betegek 30% -ánál fordulnak elő
• Embrionális daganatok (7,5 - 10%): Wilms-daganat, neuroblastoma, mellékvese-karcinóma, hepatoblastoma, rhabdomyosarcoma stb.
• Genitális rendellenességek (mindkét nemnél nagy nemi szervek, kriptorchidizmus), polihidramnionok, zsigeri vagy endokrin rendellenességek (kardiomiopátia, vese medulláris diszplázia, adrenokortikális citomegália, hipofízis hiperplázia)
• Craniofacialis dysmorphia (nagy fontanelle, kiemelkedő metopikus varrat, kiemelkedő nyakszirt, durva vonások, kiemelkedő szemek)
A diagnózis felállítása. Diagnosztikai módszerek
A WBSse diagnózisa klinikai kritériumok alapján állapítható meg. A legtöbb esetben a gondos elemzés számos jelet mutat, de általánosan elfogadott, hogy a BWSse diagnózisa megállapíthatja legalább 3 olyan jel létezését, amelyek közül legalább 2 fő jel van. A diagnózis hiányos formákban nehéz lehet:
• Nem szindrómás rendellenességek hypergrowth-tal (IGF2 gén érintettség)
• Izolált hemihyperplasia, amely a 11p15 régió hibáival és a tumor kockázatával társul
• Kevésbé tipikus esetekben más hipergrowth szindrómákat kell figyelembe venni, például:
- Simpson-Golabi-Behmel-szindróma: egy másik genetikai entitás, más biokémiai és molekuláris bázisokkal és transzmisszióval kapcsolatos, az Xvisceromegalia kapcsán, de veleszületett szívfejlődési rendellenességekkel rendelkezik, epicanthus és mongoloid szemhéjakkal eltérő arcdiszmorfia, további mellbimbók, szájpadhasadék a szervek (tüdő, máj stb.) szegmentálása
- Perlman-szindróma, ismeretlen patogenezis, RA-átvitel, makrosomia, visceromegalia, hamartomák és egyéb vesedaganatok (esetleg Wilms), hasnyálmirigy hiperplázia hiperinsulinizmussal, a hasfal lehetséges hibái. Újabb arc-diszmorfiája van, lapított gyökérzettel, hosszú, felborult felső ajakkal, mikrognátiával, vaszkuláris és központi idegrendszeri rendellenességekkel. De sokkal rosszabb, magas az újszülöttek halálozása.
- A Sotos-szindróma, általában szórványosan, új domináns mutációk, ritka, DA-transzmisszióval járó családi esetek, amelyek az 5. kromoszóma hosszú karján elhelyezkedő NSD1 gént tartalmazzák (5q35). Makrosomia, hypergrowth, kissé megnő a Wilms-daganat kockázata. De van még egy agyi gigantizmussal, magas homlokkal, prognathizmussal, állgödröcskével, hipotóniával, ízületi hiperlaxitással, változó pszicho-motoros retardációval járó nyelvi és viselkedési rendellenességek, esetleges görcsök, belső hydrocephalus, nagy kezek és lábak, szív septum hibái, előrehaladott csontkor.
Az említett klinikai formák diagnosztizálásához a klinikai értékelést megfelelő vizsgálatokkal meg kell duplázni:
• A 11p15 régió citogenetikai elemzése, amelyet valószínűleg megduplázhatunk FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció) módszerek alkalmazásával, kiemelheti a ritka transzlokációkat, inverziókat vagy triszómiákat.
• A molekuláris diagnózis nehéz lehet a 11p15 régió sokféle mutációja vagy lehetséges epigenetikai változása miatt. Összefüggésben kell lenniük a lehetséges uniparentális disómiával vagy a mozaikosság létezésével.
Genetikai tanácsok
Genetikai tanács: A BWS 85% -a szórványos és 15% -a családias. Családi esetekben a szindróma az autoszomális domináns modell szerint terjed, változó expresszivitással, amelyet a genomi imprinting jelenségek, a 11p15 régió szomszédos génjeinek duplikációja és a megvalósult szomatikus mozaikok határoznak meg. A genetikai heterogenitás miatt a BWS-ben szenvedő családokban a genetikai kockázat attól függ, hogy milyen típusú genetikai hiba lehet nyilvánvaló a probandumban:
- Citogenetikai rendellenességek esetén a proband leszármazottak kockázata akár 11% is lehet a 11p15 régió anyai eredetű transzlokációja vagy inverziója esetén. A kockázat azonban nem jól megalapozott ugyanazon régió apai eredetének kiegyensúlyozott transzlokációiban.
- A 11p15 régió apai UPD esetén a megismétlődés kockázata nagyon alacsony, mivel poszt-zigotikus eseményből származik.
- CDKN1C génmutáció esetén a BWSare anyának a szindróma akár 50% -os megismétlődésének a kockázata az utódokban. Az apai ujjlenyomat miatt a BWS apjának elméleti 0% -os kockázata van a betegség utódokhoz történő továbbításában, azonban 50% -uk hordozza a mutációt. Az anyai lenyomat miatt a hordozók továbbterjesztik a betegséget a következő generáció számára.
Számos epigenetikus változással járó családi esetet, a KCNQ1OT1 gén demetilezését (a KCNQ1OT1 gén egyenletes mikrodelézióját), a H19 gén hipermetilezését, az IC1 mikrodeletióját írták le, makroglossia is lehet. Az IC1 és IC2 mikrodeletiók ismeretlen gyakorisága miatt ezekben a rendellenességekben a genetikai kockázat pontos kiszámítása nem lehetséges.
Prenatális diagnózis
A BWS prenatális diagnózisa a magzat ultrahangvizsgálatának segítségével lehetséges, amely kiemeli a túlnövekedést vagy a hasfal hibáit. A prenatális citogenetikai diagnózis transzlokációkat, inverziókat és duplikációkat tárhat fel. A molekuláris prenatális diagnózis felismerheti az apai UPD-t vagy akár a CDKN1C gén mutációit. Nincsenek adatok az epigenetikus változások vizsgálatára szolgáló prenatális vizsgálatokról.
Evolúció és prognózis
A BWS alakulása és prognózisa nem csak a beteg felügyeletét igénylő klinikai diagnózis korai életkorától, hanem a citogenetikai vagy molekuláris vizsgálatok pontosságától is függ.
A kezelés, az ellátás és a nyomon követés lehetőségei
Azok a hipergrowth jelenségek, amelyek születés előtti állapotban vannak és gyermekkorban kialakulnak, felnőttkorukban fokozatosan csillapodnak és eltűnnek.
Az omphalocele-t sebészeti úton kell kezelni közvetlenül a születés után.
A születés utáni első napokban az újszülött WBSse-vel (6 óránként) ellenőrzi vércukorszintjét, hogy elkerülje azokat a hipoglikémiás rohamokat, amelyek súlyos neurológiai következményeket hagyhatnak maguk után.
A makroglossia műtéti úton kezelhető egy maxillofacialis csapattal.
A rákellenes megfigyelés nagyon fontos és meglehetősen nehéz a WBS-ben szenvedő betegeknél (7,5-10% -ban daganatok alakulnak ki), különösen az élet első 6 évében. A fenotípusos változások, különösen a hemihyperplasia és a visceromegalia súlyossága néha (de nem feltétlenül) a rák megnövekedett kockázatával jár. A molekuláris vizsgálatok (lásd: "genetikai szempontok") lehetővé teszik, hogy ma felmérjük, hogy a BWS-ben szenvedő betegnek fokozott vagy alacsony-e a tumor progressziójának kockázata, sőt, különösen a Wilms-tumor. Ennek alapján rákellenes szűrési és kezelési protokollokat dolgoztak ki a WBS-ben szenvedő gyermekek számára.
A 11p15 régió telomer defektusaiban szenvedő betegeknél (az esetek 30% -a) 3 havonta hasi ultrahang ajánlott, felváltva a klinikai konzultációt az élet első 6 évében.
Centromerás defektusban szenvedő betegeknél (az esetek 70% -a) havi klinikai vizsgálat ajánlott az első életévben és hasi ultrahangvizsgálat, 3 havonta, majd klinikai konzultáció az élet első 6 évében.
Az alfa-fetoprotein (AFP) plazmaszintje rutin indikátorként alkalmazható a daganatellenes megfigyelés során. A megnövekedett szintet a WBS-ben szenvedő gyermekek általános specifikus szintje szerint kell értelmezni, mivel az AFP általában magasabb a WBS-ben szenvedő gyermekeknél, mint a populáció normális gyermekeinél.