Biszfenol A endokrin rendszert károsító hatások az emlőmirigyre - PDF ingyenes letöltés
Hamburg Alkalmazott Tudományegyetem Élettudományi Kar ökotrofológiai tanfolyam Bisphenol A: Endokrin rendszert károsító hatás az emlőmirigyre Alapszakdolgozat Beküldte: Leonard Laurence felügyelő vizsgabiztos: Prof. Dr. med. állatorvos. Katharina Riehn Második vizsgabiztos: Prof. Dr. Michael Häusler Beküldési nap: 2015. március 13
Tartalom Rövidítések listája. III A táblázatok felsorolása. IV Az ábrák felsorolása. IV 1 Bevezetés. 1 2 Az endokrin rendszer és az endokrin rendellenességek. 2 2.1 A hormonok hatása a receptorokra. 4 2.2 Endokrin hatóanyagok. 5 2.3 Xenoestrogének. 7 2.4 A BPA hatása az emlőmirigy fejlődésére. 8 2.4.1 Az emlőmirigy. 8 2.4.2 Az emlőmirigy szerkezete. 8 2.4.3 Az emlőmirigy fejlődése. 9 3 Biszfenol A. 9 3.1 Felhasználás és gyártás. 10 3.2 A biszfenol A endokrin hatása a szervezetben. 11 3.3 Anyagcsere és felszívódás. 12 3.4 Az expozíciós utak. 14 3.4.1 Az étrenddel kapcsolatos expozíció. 14 3.4.2 Nem élelmiszer-eredetű expozíció. 16 3.5 Belső expozíció. 17 3.5.1 BPA vizeletben. 17 3.5.2 BPA a szérumban és a szövetekben. 18 3.6 Az EFSA kockázatértékelése. 19 I.
4 Az élelmiszerekkel érintkezésbe kerülő anyagokra vonatkozó követelmények Az 1935/2004/EK rendelet. 20 5 Módszertan. 21 6 eredmény. 23 6.1 Gén expresszió. 23 6.2 Morfológia. 30 7 Megbeszélés. 31 8 Következtetés. 32 Összefoglalás. 34 absztrakt. 36 Irodalomjegyzék. 37 Jogi források felsorolása. 46 Nyilatkozat. 47 II
Rövidítések listája BMD BPA EFSA ER KG LMK = referencia-adag megközelítés = biszfenol A = Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság = ösztrogénreceptor = testtömeg = élelmiszerekkel érintkezésbe kerülő anyagok NOAE L = nincs észlelt káros hatás szint TDI WHO WoE XE = tolerálható napi bevitel = Egészségügyi Világszervezet = súlya bizonyíték = xenoestrogens III
Táblázatok felsorolása 1. táblázat: A lakosság belső expozíciója BPA-val, BPA-val mérve a vizeletben. 18 2. táblázat: A biszfenol-A-nak kitett magzatok vizsgálati eredményeinek áttekintése. 22 3. táblázat: A BPA prenatális expozíciójának vizsgálati eredményeinek áttekintése az emlőmirigy fejlődése szempontjából. 25 Az ábrák felsorolása 1. ábra: Endokrin mirigyek emberben (Fritsch, Kühnel, 2009). 4 2. ábra: Az emlőmirigy szerkezete (Keck et al., 2002). 8 3. ábra: Biszfenol A, kémiai szerkezet (Witten, 2014 alapján). 9 4. ábra: A biszfenol A metabolizmusának különbsége: emberek/majmok és rágcsálók (Taylor és mtsai., 2011 alapján). 14 IV
1. ábra: Endokrin mirigyek emberben (Fritsch, Kühnel, 2009) 2.1 A hormonok hatása a receptorokra A hormonok speciális fehérjéken, úgynevezett receptorokon keresztül hatnak a hormonérzékeny célsejtekre, amelyekhez nagy specifitással és affinitással kötődnek. A kölcsönhatás nagy affinitása miatt a sejtek még nagyon alacsony hormonkoncentrációkra is reagálnak. A hormonok és receptorok találkozása extracellulárisan, a citoszolban vagy a magban történhet. A hormon-receptor komplex megváltoztatja a konformációt, ami reakciót eredményez. A hormon-receptor komplex sejten belüli reakciói változatosak (Nelson, Cox, 2011, 1191 1192. O.). Néhány hormon diffundálhat a plazmamembránon, és kölcsönhatásba léphet a sejt specifikus receptorával. Ezeket a receptorokat intracelluláris vagy nukleáris receptoroknak is nevezzük. A szteroid hormonok, a pajzsmirigyhormonok, az A-vitamin és a D-vitamin különleges helyzetben vannak. Ezek változást okoznak a génexpresszióban. Hatásmechanizmus 4
2.4 A BPA hatása az emlőmirigy fejlődésére 2.4.1 Az emlőmirigy Az emlősök szoptatása lehetővé teszi a táplálékfelvételt és az utódok túlélését. Ha az emlőmirigy nincs a szoptatás szakaszában, akkor nyugalmi emlőnek hívják. A terhesség alatt és az újszülött általi stimuláció után a mell aktív laktációs állapotba kerül. Mindkét állapot szövettanilag különbözik egymástól a hormonstimuláció különböző szintjei miatt. A hím emlősöknek emlőmirigyük is van, amely azonban a hormonhiány miatt kezdetleges marad (Keck et al., 2002). 2.4.2 Az emlőmirigy felépítése Morfológiailag az emlőmirigy mirigyszerkezetekből áll, szekréciós sejtekkel (alveolusokkal) és a megfelelő kimenetekkel (duktulákkal). Ezek a funkcionális egységek nagyobb csatornákhoz csatlakoznak (Ducti Lactiferi). Mindegyik alveolust kapillárisok és myoepithelialis elemek hálózata veszi körül, és kötő- és zsírszövetbe vannak ágyazva (az emlőmirigy morfológiáját lásd a 2. ábrán) (Keck et al., 2002). 2. ábra: Az emlőmirigy szerkezete (Keck et al., 2002) 8
A magzat stresszét ábrázolja (a 4. ábrán a BPA különböző metabolizmusa összehasonlítható a rágcsálók és az emberek között). A rágcsálók és a főemlősök közötti BPA metabolizmusában és elhelyezkedésében mutatkozó különbségek ellenére a megkötetlen BPA belső expozíciója viszonylag hasonló, így a toxikokinetikai különbségek figyelembevétele érdekében nincs szükség farmakokinetikai beállításra (FAO/WHO, 2011). Figyelembe kell venni az expozíció útját is. Ha a BPA-t szájon át alkalmazzák, akkor az úgynevezett első passz hatás révén gyorsan lebomlik a májban (Taylor és mtsai, 2011). A kutatás során továbbra is bizonytalanságok vannak más felszívódási utakkal kapcsolatban. A bőrön keresztül elfogyasztott BPA megkerüli az első passz hatást, és a bőrön keresztüli expozícióval végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a konjugálatlan BPA fokozott keringést mutat a vérszérumban. Ez pl. megfigyelték a bevételek útján történő dermális expozícióval kapcsolatos vizsgálatokban (Taylor és mtsai., 2013; a bőrön keresztüli expozícióval kapcsolatos további információkat lásd a 3.4.2. szakaszban). Egy in vivo vizsgálatban, amikor BPA-t adtak be, a BPA arányának arányos növekedését találták a szérumban és a vizeletben (Taylor et al., 2011). 13.
4. ábra: Különbség a biszfenol A metabolizmusában: emberek/majmok és rágcsálók (Taylor és mtsai., 2011 alapján) 3.4 Expozíciós utak 3.4.1 Étrenddel összefüggő expozíció Ha az ételt szájon át fogyasztják, akkor a BPA főként az első járás hatásával a májban kötött (nem endokrin rendszert zavaró) BPA-val átalakul (Völkel, Bittner, Dekant, 2005). Lehetséges, hogy a szájnyálkahártyán keresztül felszívódó BPA megkerülheti az első passz hatását, és bejuthat a véráramba (Mathias et al., 2010). Az EFSA becslése szerint az élelmiszer-eredetű expozíció jelenti a BPA legnagyobb forrását. A kisgyermekeket tekintik annak a csoportnak, ahol a legmagasabb az étrendi BPA-bevitel. Becslések szerint napi 0,875 μg/testtömeg-kilogramm, a felnőttek becslések szerint körülbelül 0,388 μg/testtömeg-kilogramm/nap (EFSA, 2015). A BPA élelmiszerből történő felszívódásának oka a BPA migrációja az élelmiszerrel érintkező anyagokból (LMK). 14-ben
1. táblázat: A lakosság belső expozíciója a BPA-ban, BPA-val mérve a vizeletben N tanulmány Becker és mtsai, 2009 Koch és mtsai, 2012 Kollektív/életkor/minta típus/ország 599 gyermek/3 14 év/reggeli vizelet/Németország 600 diák/20 29 év/24 óra vizeletgyűjtés/Németország 104 gyermek/6 8 év/reggeli vizelet/Németország Sonnenberg és mtsai, 2012 NWG μg/l% N> NWG GM μg/l 95P μg/l 0,15 100 2,66 14 0,1 99,9 1,55 7,37 0,1 100 2,4 9,7 104 nő/29-49Y/reggeli vizelet/Németország 0,1 100 2,1 8,4 Calafat et al., 2005 185 férfi /> 18 év/spontán vizelet/USA 0,1 96 1,12 n/a Kim és mtsai, 2003 Nahar és mtsai, 2012 50 50 30 férfi /> 18 év/spontán vizelet/koreai nők /> 18 év// spontán vizelet/koreai lányok/10 13Y/spontán vizelet/Egyiptom 0,28 0,28 0, 4 ka n/a 90 2,82 2,76 0,89 n.a. n/a n/a 30 lány/10 13 év/spontán vizelés/Egyiptom városa 0,4 68 0,79 n.a. N = alanyok száma; NWG = kimutatási határ; GM = geometriai átlag; 95P = 95. percentilis; J = év; n/a = nincs információ 3.5.2 BPA a szérumban és a szövetekben Az emberek BPA-expozíciójának kimutatásának másik módszere a BPA szintjének mérése a szérumban. A legtöbb tanulmány 18 éves
Ezek a paraméterek lehetővé tehetik a következtetések levonását a BPA hatásáról az emlőmirigy fejlődésére és növekedésére. 2. táblázat: A biszfenol A-nak kitett magzatok vizsgálati eredményeinek áttekintése Adatbázis Kulcsszavak Eredmény Keresés Releváns vizsgálatok Ismétlődések Pubmed prenatális VAGY 18 10 0 perinatális VAGY Szűrés: magzati ÉS Absztrakt/Cím biszfenol ÉS emlőmirigy A Az elmúlt 5 év tudományos prenatális vizsgálata VAGY 9 5 5 Közvetlen terhes VAGY Szűrés: magzat ÉS Téma: biszfenol ÉS emlőmirigy Az elmúlt 5 év tanulmányai 22
(Vandenberg és mtsai, 2013; Tharp és mtsai, 2012). Egy további vizsgálatban az ösztrogén receptor expressziója kezdetben szignifikánsan csökkent a születés után 50 nappal a kontroll csoporthoz képest. 100 nap múlva azonban jelentősen megnőtt. A Ki67-expresszió szignifikánsan megnőtt a prenatális 25 μg/kg dózisnál a kontroll csoporthoz képest, de nem 250 μg/kg-nál (Vandenberg et al., 2012). A prolaktin receptor expressziója szignifikánsan csökkent a duktális sejtek kevésbé szövettanilag megfigyelt differenciálódásával (Kass et al., 2012). A növekedési hormon expressziójának jelentős növekedését figyelték meg. Ez a sejtproliferáció jelentős növekedésével járt (Betancourt et al., 2010). A progeszteron receptor expressziója egy vizsgálatban szignifikánsan növekedett a kontroll csoporthoz képest. A progeszteron receptor expressziója a dózismennyiség növekedésével nőtt (Ayyanan et al., 2012). Egy másik vizsgálatban a progeszteron expressziója szignifikánsan csökkent 50 napos állatoknál, de 100 nap után ismét növekedett (Betancourt et al., 2010 24
3. táblázat: A BPA prenatális expozíciójának vizsgálati eredményeinek áttekintése az emlőmirigy fejlődése szempontjából. ET = embrionális nap; PNT = posztnatális nap; G = biszfenol-A csoport; F1 = utód; ST = terhesség napja, sig = szignifikáns, ha p