BRCA2 mutációk örökletes rák szanovár; Központi Katonai Sürgősségi Egyetemi Kórház Dr.
BRCA2 mutációk örökletes emlő/petefészekrák
Általános információ
Örökletes mell- és petefészekrák szindróma (HBOC = örökletes mell-petefészek rák szindróma) genetikai hajlamon alapszik a rák kialakulására, és jellemzője:
● a családban számos emlőrák, petefészek vagy mindkét daganatos forma létezik;
● mindkét rák társulása ugyanazon személynél;
● korai kezdetű mellrák.
Bár az emlőrák és a petefészekrák eseteinek többsége nem öröklődik, az emlődaganatok körülbelül 3-5% -át és a petefészekrákok 10% -át HBOC-nak minősítik. Számos tanulmány kimutatta, hogy a BRCA1 és BRCA2 gének mutációi, amelyek befolyásolják a csíravonalat, felelősek az örökletes mell- és petefészekrák túlnyomó többségéért.
A BRCA1 (Breast Cancer 1 Gene) és a BRCA2 (Breast Cancer 2 Gene) olyan tumorszuppresszor gének, amelyek a DNS-helyreállítási folyamatokban részt vevő fehérjéket kódolják. Több mint 1200 mutációról számoltak be a BRCA1 génben és több mint 1300 mutációról a BRCA2 génben. Bár a HBOC-ban szenvedők egy hibás BRCA1 vagy BRCA2 allélt örökölnek az egyik szülőtől, van egy második funkcionális alléljuk; ha a második allél is működésképtelenné válik, a neoplasztikus folyamat további mutációk felhalmozódásával fejlődik ki. Becslések szerint a BRCA mutációk prevalenciája az általános populációban 1/300 - 1/800. A kis ősi csoport által alapított populációkban bizonyos BRCA1 vagy BRCA2 mutációk gyakrabban fordulhatnak elő, és ezeket "alapító mutációknak" nevezik. Az ilyen típusú mutációkat főleg az askenázi (kelet-európai) zsidóknál, francia kanadaiaknál és izlandiaknál azonosították.
BRCA1 és BRCA2 gének
BRCA gén 1 a 17q21 kromoszómán található 22 exonból áll, és 1863 aminosavból álló fehérjét kódol. A BRCA1 fehérje egy magfoszfoprotein, amelynek fontos szerepe van a genomi stabilitás és a tumor szuppresszió fenntartásában; más tumorszuppresszor fehérjékkel együtt, vagy a sejtes jel továbbításában szerepet játszik, több alegységgel komplexet alkot, az úgynevezett BASC-t (BRCA1-asszociált genommegfigyelő komplex); az RNS-polimeráz II-hez is társul, így beavatkozik a transzkripcióba, a kettős szálú DNS-helyreállításba, valamint a rekombinációba.
A BRCA1 génmutációk, amelyek hibákat eredményeznek a DNS replikációban és az ellenőrizetlen hámsejtproliferációban, az örökletes emlőrák eseteinek körülbelül 40% -áért, valamint az örökletes mell- és petefészekrák több mint 80% -áért felelősek. Az alternatív splicing szerepet játszik a BRCA1 gén molekuláris lokalizációjának és normális működésének modulálásában. A transzkripciós termékek több változatát írták le, amelyek némelyike betegségeket okozó mutációkhoz kapcsolódik. Pszeudogént is azonosítottak, amely szintén a 17. kromoszómán található. Az irodalomban meg van határozva, hogy a 17. kromoszómán ez a régió kb. 30 kt tandem duplikációt (YBRCA1) tartalmaz, ami az 1. és 2. exon 2 példányának megjelenéséhez vezet. A BRCA1 2, a szomszédos 1A1-3B gén 1. és 3. exonja, valamint egy 295 bp közötti intergenikus régió. A szekvenálás megmutatta, hogy ezek az ismétlődő exonok feldolgozatlan pszeudogének.
Ezek a megállapítások nemcsak bonyolíthatják a BRCA1 mutációk elemzését, hanem kihatással lehetnek a BRCA1 transzkripció, transzláció és funkció normális vagy abnormális szabályozására is.
A BRCA1 génmutációkat a STOP kodonok idő előtti megjelenése jellemzi az olvasási keretben (nyitott leolvasás, keret, ORF), a kapott termék egy csonka fehérje. A leggyakoribb mutációk a 185delAG (c.68_69del AG) és 5385insC (c.5266dupC) 1%, 0,15% -ban vannak jelen az askenázi zsidóknál. A 185delAG deléció hordozóinak ezreit azonosították, ami a STOP kodon megjelenését okozza a 39. aminosavnál a fehérjeszekvenciában. Hasonló mutáció a 188del11 (c.71_81del), amely megváltoztatja az olvasási keretet a 3. exonban (a 39. és 36. kodonnál), és szintén csonka fehérjét eredményez.
A BRCA1 gén másik jellemző eleme az ismétlődő Alu szekvenciák. 45 genetikai átrendeződést azonosítottak, amelyek deléciókat és duplikációkat tartalmaznak egy vagy több exonban. Az emberi genom több mint 1 millió példányban tartalmaz Alu elemeket (5kb-nként egy elem), amelyek nyilvánvalóan közvetítik a kromoszóma átrendeződéseket és a homológ rekombinációt, ami duplikációt, inverziót vagy deléciót eredményez. A BRCA1 gén intronikus szekvenciáinak körülbelül 41,5% -a Alu elemekből áll, amelyeket gyakran az instabilitás genetikai tényezőinek tekintenek.
Bár sok ismétlődő elem van jelen, az átrendeződések ritkábban fordulnak elő BRCA2 gén, a 13q12-q13 kromoszómán található; az olvasási keret a 229. nukleotidnál kezdődik és 390 kDa fehérjét kódol. A génnek 27 exonja van, a legnagyobb exon a 11. exon, mint a BRCA1 gén esetében. A transzláció megindulása a 2. exonban történik, a gén nagyon gazdag AT nukleotidokban. A BRCA2 DNS-javító fehérjeként is működik, kölcsönhatásba lépve a RAD 51-gyel (tumorszuppresszor). A BRCA2 poszttranszlációs változásainak vizsgálatával megállapítottuk, hogy a fehérjét a polo-szerű kináz 1 (PLK1) hiperfoszforilálja metafázisban és defoszforilálja, amikor a sejt kilép a metafázisból és belép az interfészre. Az RAD 51 kölcsönhatásba lép a BRCA C-terminális doménjével (BRCT), amely egy egyedülálló aminosav-szekvencia, amely 8-szor ismétlődik a BRCA2 központi régiójában. Ennek a régiónak az eltávolítása az apoptózis gátlásához vezet (a BRCT kaszpázon keresztül részt vesz az apoptózisban). A legtöbb mutáció a 11. exonban található keretváltozásokat és értelmetlen mutációkat olvassa el, amelyek közül a leggyakoribb a 6174delT mutáció, amelyet az askenázi zsidó populációban körülbelül 1% -os gyakorisággal találtak.
A BRCA1 és BRCA2 mutációk száma, amelyet úgy határoznak meg, mint a rák kialakulásának valószínűségét mutáció jelenlétében, változó, valószínűleg etnikai hovatartozás, életkor, rák típusa befolyásolja.
Az alábbi táblázat az emlőrák kumulatív kockázatát mutatja az élet évtizede szerint a magas kockázatú családokból származó BRCA1 vagy BRCA2 mutációban szenvedő nőknél: