Bupropion - biológia
Szelektív noradrenalin és dopamin újrafelvétel gátlók
233–234 ° C (bupropion-hidroklorid) [1]
Víz: 312 mg ml -1 (bupropion-hidroklorid) [1]
Bupropion (2000 előtt Amfebutamon) egy szelektív dopamin és noradrenalin (kissé szerotonin) újrafelvétel gátló (NDRI). Antidepresszánsként használják. Az újrafelvétel gátlásának aránya megközelítőleg dopamin: noradrenalin = 2: 1. A bupropion királis (tükörképes változatokban létezik), racemátként (mindkét változat keveréke).
sztori
Jóváhagyás antidepresszánsként
A bupropiont 1984 óta engedélyezték antidepresszánsként az Egyesült Államokban, de 1986-ban visszavonták rohamok ismételt jelentése miatt, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A további vizsgálatok után kiderült, hogy a rohamok ritka és dózisfüggő mellékhatások. Ennek eredményeként 1989-ben ismét engedélyt kaptak az USA-ban alacsonyabb dózisban. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) 1996-ban jóváhagyta a nyújtott felszabadulású készítményt (SR, tartós felszabadulás), amely napi kétszeri adagolást tesz lehetővé; 2003 majd egy (XL vagy XR, kiterjesztett kiadás), amely napi egyszeri alkalmazást tesz lehetővé.
Németországban antidepresszánsként retardált készítmény formájában hagyták jóvá név alatt Elontril® 2007. április 2-án megadva. A bupropiont már hivatalosan jóváhagyása előtt antidepresszánsként használták fel.
Svájcban a hatóanyagot kezdetben csak a dohányzásról való leszokásra használták (Zyban ® ) regisztrált. 2007 decembere óta a bupropion antidepresszánsként kereskedelmi néven kapható Wellbutrin ® XR 150 mg-ra és 300 mg-ra jóváhagyva. Felkerült a különlegességek listájára, ezért az alapvető egészségbiztosítás fedezi. Van egy Limitatio: Depressziós epizódok kezelése; a terápiát pszichiáternek vagy neurológusnak kell kezdeményeznie.
szintézis
A bupropion szintézise a 3-klór-propiofenonból indul ki, amelyet az első lépésben az a-helyzetben brómoznak a ketocsoport felé. Ezután nukleofil szubsztitúciós reakció megy végbe tert-Butilamin a célvegyülethez. [4] [5] A szintézis eredményeként racemát keletkezik.
Fizikai tulajdonságok
A bupropion két polimorf kristályformában fordul elő. [6] Az 1. forma monoklin kristályrácsban kristályosodik a P21/c tércsoporttal, a 2. forma egy ortorombos rácsban a Pbca tércsoporttal. [6] Hevítve a 2. forma 220 ° C körüli enantiotrop szilárd fázisátmenetet mutat, és az 1. formává változik. [6] Az 1. forma 234 ° C-on olvad. A 2. forma szobahőmérsékleten termodinamikailag stabilabb forma. Az 1. forma áttételes, és csak lassan átrendeződik a 2. formába, ha szobahőmérsékleten tárolják egy évig. [6]
Kémiai tulajdonságok
Kémiailag a bupropion a fenetil-aminokhoz, pontosabban az amfetaminok alcsoportjához tartozik. A feniletil-aminok másik alcsoportja a katekolamin, amelyek közé tartoznak például a dopamin, noradrenalin és adrenalin neurotranszmitterek; a bupropion tehát szorosan kapcsolódik ezekhez is. A Radafaxinhoz hasonló hatású anyagokat bupropion alapján fejlesztették ki.
A bupropion egy királis gyógyszer, amelyet racemátként alkalmaznak [1: 1 (S.) Alak és a (R.-Form].
A vegyület vizes közegben hajlamos hidrolizálni. Az első lépésben 1- (3-klór-fenil) -2-hidroxi-1-propanon képződik, amely a szekunder termékekkel három párhuzamos reakcióban gyorsan 3-klór-benzoesav, 1- (3-klór-fenil) -1-hidroxi-2-propanon és Az 1- (3-klór-fenil) -1,2-propándion tovább reagált. [7]
A hidrolízis sebessége a pH-tól függ. Míg 5 alatti pH-értéken gyakorlatilag nem figyelhető meg hidrolízis, a teljes hidrolízis néhány órán belül bázikus közegben megy végbe. [7] A vérplazma felezési ideje 37 ° C-on 11,4 óra. [8.]
Farmakokinetika
A bupropion a májban metabolizálódik. Aktív metabolitokként (R.,R.) -Hidroxibupropion (1),S.,S.) -Hidroxibupropion (2), threo-Hidrobupropion (3) és erythro-Hidrobupropion (4) azonosított. Ezek tovább inaktív metabolitokká metabolizálódnak, amelyek a vizelettel ürülnek. [9]
Jelzések
depresszió
A bupropiont 2007 óta engedélyezik a depresszió kezelésére Németországban "Elontril" márkanév alatt. Az Egyesült Államokban a bupropiont körülbelül 20 éve használják antidepresszánsként. Számos tanulmány kimutatta, hogy a bupropion hatékonysága összehasonlítható az úgynevezett szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) osztályába tartozó antidepresszánsok hatékonyságával. Míg a bupropion kevésbé hatékony, mint az SSRI szorongásos depresszióban, vannak bizonyítékok arra, hogy hatékonyabb a fokozott fizikai és szellemi fáradtság esetén, amely depressziós szindrómával társulhat. A válasz és az elengedés szempontjából rosszabbul működik, mint a venlafaxin. [10] A sok SSRI-vel történő kezelés során gyakran előforduló szexuális diszfunkció ritkábban fordul elő bupropion esetén. [11] [12] [13] [14]
A citalopram sikertelenségét követő második vonalbeli terápiában a bupropion éppúgy működik, mint a buspiron, a venlafaxin és a szertralin, és a betegek mintegy negyedénél remisszióhoz vezet. [15] [11]
A New England Journal of Medicine egyik publikációja jelezte, hogy az Egyesült Államok jóváhagyta a SR-A bupropion tartós felszabadulású készítménye (Wellbutrin® SR) antidepresszánsként három hatékonysági vizsgálaton alapult, amelyek közül kettőt negatívnak talált az FDA. [16]
A dohányzásról való leszokás
Az anyagot dohányzásról való leszokásra engedélyezték, és Németországban Zyban ® néven kapható. 31 vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy a bupropiont kapó betegek aránya, akik a kezelés után legalább hat hónapig nem dohányoztak, 19% volt, majdnem kétszer olyan magas, mint a placebót kapó 10,3% -nál -Kezelés. Közvetlen összehasonlításként a bupropion ugyanolyan hatékony, mint a nikotin tapaszok. A bupropionhoz adott nikotin tapaszok nem javították az absztinencia arányát. [17] Bizonyíték van arra, hogy a bupropion alacsonyabb rendű, mint a vareniklin. [18] A terápia csak a citokróm P450 rendszer egy bizonyos génváltozatának hordozói számára ígéretes, amely széles körben elterjedt az európai származású emberek körében: Az európai származású emberek körülbelül 45% -ának a CYP2B6 * 6 genotípusa van. Ennek a génváltozatnak a hordozóinak 33% -a képes volt abbahagyni a dohányzást bupropionnal (a placebót kapott tesztalanyokban csak 14% volt). Ugyanakkor egy másik génváltozat (CYP2B6 * 1 genotípus) hordozóinak nem volt előnyös a bupropion. [19] [20]
További jelzések
A bupropion alkalmazható az ADHD ellen, bár az anyagot még nem engedélyezték hozzá, és hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták 18 év alatti betegeknél. [21] [22] A bupropion csökkent étvágyhoz és fogyáshoz vezethet, de erre a célra nem engedélyezett. [23] Egy 48 hetes, gyártó által finanszírozott vizsgálatban a bupropionnal kezelt betegek valamivel több súlyt (akár 5,1% -ot) vesztettek, mint azok, akik egy hatóanyagot (placebót) szedtek. Ez nagyjából megfelelne mások hatásának Karcsúsító. [24] Az, hogy a testtömeg újra emelkedik-e a kezelés abbahagyása után - hasonló anyagokból, mint például a sibutraminból ismert (Jojo-effektus), még nem tisztázott. [25] A bupropion és a naltrexon kombinált készítménye klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy hatékony módszer a fogyás elhízott betegek számára. [26] Ez a kombináció azonban még nincs hivatalosan jóváhagyva. [27]
Interakciók
A MAO inhibitorokat nem szabad egyidejűleg alkalmazni, mivel ezek a katekolaminerg metabolikus útvonalakon is hatnak. Ha a kezelés alatt alkoholt fogyasztanak, bizonyíték van ritka neuropszichiátriai mellékhatásokra. A rohamok kockázata megnő a rohamküszöböt csökkentő gyógyszerek, például bizonyos antipszichotikumok, antidepresszánsok, maláriaellenes szerek, tramadol, teofillin, szisztémás szteroidok, kinolonok és nyugtató hatású antihisztaminok egyidejű alkalmazásával. [22]
A bupropion hatása más gyógyszerekre
A bupropion és anyagcseretermékei gátolják a CYP450-2D6 metabolikus útvonalát, és a triciklikusok vérszintjének emelkedéséhez vezetnek, kivéve a doxepint (nagyon erős: dezipramin, nortriptilin, erős: klomipramin) és sok SSRI-t, a fájdalomcsillapítót, a tramadolt, az antipszichotikumokat, például a risperidont és a tioridazint. mint a metoprolol, az 1C osztályú antiaritmiás szerek, mint a propafenon és a flekainid. A citalopram szintje az eltérő metabolikus út ellenére is növekszik, ha egyidejűleg veszik be. A diazepám nyugtató hatása csökken. A nikotin tapaszok egyidejű alkalmazása a vérnyomás emelkedéséhez vezethet. [22]
Más gyógyszerek hatása a bupropionra
Maga a bupropion a citokróm P450-2B6-on keresztül metabolizálódik aktív hidroxibupropionjává. Az ezt a metabolikus utat befolyásoló gyógyszerek (például ciklofoszfamid, izofoszfamid, orphenadrin, tiklopidin, klopidogrel) megmagyarázhatatlan hatással elmozdítják a bupropion és a hidroxibupropion arányát. Óvatosan kell eljárni, ha más gyógyszerekkel, például karbamazepinnel, fenitoinnal és valproinsavval együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy zavarják az anyagcsere útját. A bupropiont körültekintően kell alkalmazni a levodopa és az amantadin mellett, mivel a mellékhatások fokozódnak. [22]
Kombináció más antidepresszánsokkal
A bupropion más antidepresszánsokkal (a citalopram és a dezipramin kivételével), benzodiazepinekkel (a diazepam kivételével) és a neuroleptikumokkal történő kombinációját nem vizsgálták szisztematikusan. [22] A bupropion kombinációját különböző SSRI-kkel csak a bupropionnak az SSRI-k által okozott szexuális diszfunkcióra gyakorolt hatására vonatkozó vizsgálatok keretében végezték. [28] [29]
Más antidepresszánsokkal kombinálva a bupropion állítólag kompenzálja ezen anyagok néhány mellékhatását. A nyugtató antidepresszánsok (pl. Mianserin és mirtazapin) okozta nem kívánt fáradtságot szükség esetén ellensúlyozhatja a bupropion stimuláló hatása. A fáradtság tüneteinek enyhítésére az elején bupropiont, a nap végén a fárasztó antidepresszánsokat szedik. [30] [31] Az alvást elősegítő vagy szexuálisan depressziós antidepresszánsok viszont ellensúlyozhatják a bupropion által kiváltott alvászavarokat vagy a priapizmust. Más antidepresszánsok mellékhatásainak korrigálása nem engedélyezett javallat a bupropion számára.
Számos negatív klinikai tanulmány után elutasították a szexuális diszfunkció javításának ötletét más antidepresszánsokkal történő kezeléssel, bupropion hozzáadásával. [32] [28] [29]
Mellékhatások
A bupropion mellékhatás-profiljában nagyon különbözik az általánosan alkalmazott antidepresszánsoktól, mivel a mellékhatások elsősorban a pszichostimulánsok tipikus mellékhatásai. A leggyakoribb mellékhatások a szájszárazság és az álmatlanság, bár ez utóbbi csökkenthető a lefekvés előtti gyógyszerek elkerülésével. Egyéb mellékhatások lehetnek lehet: fejfájás, álmosság, étvágytalanság, ízületi és izomfájdalom, remegés, félelem, koncentrációs nehézség, zavartság. Ezenkívül a bupropion (orvosi vészhelyzet) kiválthatja a priapizmust, vagy növelheti a vérnyomást és a pulzusszámot. [33] [34]
A bupropionnak prokonvulzív (görcsös) hatása van. Görcsrohamot okozhat azoknál az embereknél, akiknek nincsenek korábbi kórtörténetei, valamint csökkentheti a görcsökre hajlamos emberek rohamküszöbét. Összességében azonban a rohamok ritka és dózisfüggő mellékhatások még ezzel a gyógyszerrel is. [35] A gyakoriság 0,1% -ot ad meg a 450 mg-ig terjedő dózistartományban. [22] Csak a 600 mg/nap vagy annál nagyobb dózisok esetén hirtelen gyorsan megnő a rohamok statisztikai kockázata.
Hosszan tartó vagy gyakori használat esetén nem zárható ki az addiktív viselkedés. Az Innsbrucki Egyetemi Klinika tanulmányában kiderült, hogy az összes tesztalany körülbelül hat százaléka "magas" érzést kapott a bupropiontól. A két csésze erős kávénak megfelelő koffein azonban a tesztelt dohányosok csoportjában lényegesen erősebb "kellemes hatásokat" és "magas érzéseket" eredményezett, mint a bupropion. [36]
Különös óvatosság szükséges a pszichózisra hajlamos betegeknél, mivel a bupropion ritka esetekben pszichotikus fázist válthat ki. Ez vonatkozik a mániás-depressziós emberekre is, mert ez a hatóanyag kiválthatja az úgynevezett másodlagos mániát. Óvatosan kell eljárni az anorexia nervosa-ban szenvedő betegeknél is (anorexia), mivel a bupropion súlyosbíthatja az anorexiát a fogyás alkalmi mellékhatásai miatt.
A bupropion fenilalkil-aminként farmakológiailag hasonló szerkezetű, mint az amfetaminok. Lehetséges, hogy a bupropiont szedő betegek pozitív eredményeket kapnak az amfetamin vagy a metamfetamin csoportban a vizelet gyógyszer tesztjén.
Sok más antidepresszánssal - különösen az SSRI-kkel szemben - a bupropion sokkal kevésbé, ha egyáltalán nem, korlátozza a szexuális funkciókat. Ezt összehasonlító vizsgálatok mutatták ki, főleg férfiaknál, mivel a nők sokkal kevésbé hajlamosak az antidepresszánsok által okozott szexuális diszfunkcióra. Különösen a venlafaxinnal [37], a paroxetinnel, [38] szertralinnal, [39] [40] [41] escitaloprammal [42] és a fluoxetinnel [43] kapcsolatos vizsgálatok során tapasztalták, hogy a bupropion az összehasonlító gyógyszerekkel ellentétben nagyrészt mellékhatásoktól mentes. a szexuális funkció az.
Használja terhesség és szoptatás alatt
A bupropion biztonságossága terhesség alatt emberben nem bizonyított. Az emberre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. A bupropion ezért csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha ez feltétlenül szükséges. A bupropion és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Az anyáknak nem szabad szoptatniuk a bupropion szedése alatt. [44]
A költség-haszon arány különbségei
Egyes depresszió kezelésére használt gyógyszerek előnyei lényegesen magasabbak, mint mások. Ezek az eredmények az Egészségügyi Minőségi és Hatékonysági Intézet (IQWiG) által a venlafaxin, duloxetin, bupropion és mirtazapin hatóanyagok első költség-haszon elemzésében találhatók. [45]
Kereskedelmi nevek
Elontril (D, A), Wellbutrin (A, CH), Zyban (D, A, CH) [46] [47] [48]