CMV retinitis

CMV retinitis

A citomegália vírus (CMV) fertőzések gyakoriak. Németországban a fertőzési arány 50-70% körül mozog, a homoszexuális férfiaknál akár 90% is. Ha egyértelmű immunhiba van (50 CD4 sejt/µl alatt), a CMV fertőzés reaktiválása a retina gyulladásához vezethet (retinitis). A CMV retinitis korábban gyakori AIDS-betegség volt, a betegek akár 30% -a is megvakult. Mindenekelőtt olyan kezeletlen betegeknél fordul elő, akiknél gyakran csak ebben az időpontban diagnosztizálják HIV-fertőzöttet (Jacobson 2000). Az IRIS részeként súlyos vitritiszes gyulladásos CMV retinitis is lehetséges (lásd ott). Ha a CMV retinitist nem diagnosztizálják és nem kezelik időben, a látásélesség mindig veszélyeztetett. Látászavarok esetén szinte mindig vannak olyan elváltozások, amelyek megfelelő terápia mellett sem képesek visszafordulni. A CMV retinitis ma is veszélyes betegség, bár az ART jelentősen javította a prognózist (Goldberg 2003, Salzberger 2005, Thorne 2006).

retinitisben szenvedő

A disszeminált CMV-fertőzés egyéb megnyilvánulásai meglehetősen ritkák (kb. 15%). Bármely szervre hatással lehetnek. A tüdőgyulladás, a nyelőcső fekélye, a vastagbélgyulladás és az agyvelőgyulladás a leggyakoribb, de a sinusitis is előfordul (Jutte 2000). A klinika az érintett szervtől függ, a diagnózis csak szövettanilag állítható be (Goodgame 1993). Vizsgálatok hiányában általában a CMV retinitishez hasonló szisztémás terápiákat választanak (Whitley 1998).

klinika

Minden akutan vagy hevesen előforduló látászavar, például homályos látás ("hófúvás"), árnyékok vagy foltok - különösen egyoldalúak - legyen az oka annak, hogy a beteget azonnal szemészhez küldjék. Ma, nem holnap! A már tüneti CMV retinitis vészhelyzet - ahol fekete folt van a látómezőben, ott fekete folt marad. Általában a retina leválása és a makula ödéma, ritkábban szürkehályogszerű változások okozzák a látászavarokat (Thorne 2006). A CMV-terápiák általában csak megállíthatják a progressziót, és semmit sem tudnak megfordítani. A szemfájdalom, égő érzés, fokozott könnyezés és kötőhártya-irritáció nem jellemző. Sok beteg szisztémás tüneteket tapasztal, például lázat és fogyást.

Diagnózis

A retinitis diagnózisát fundoszkópiával állapítják meg. A legtöbb esetben perifériás fehéres váladék értékelésekor a szemész tapasztalata meghatározó. Az értékes időt (és a retinát) pazarló téves diagnózis sajnos nem kivétel. Ezért, ha a szemész nem akar elkövetni: ha szükséges, kezdjen orális valganciklovirral, és szállítsa a beteget egy nagyobb tapasztalattal rendelkező központba!

100/µl alatti CD4 sejtek esetén a Toxoplasma gondii miatti chorioretinitis a legfontosabb differenciáldiagnózis. 100/µl feletti CD4 sejtek esetén a CMV retinitis szinte lehetetlen, és más vírusfertőzések (HSV, VZV) vagy neurolok valószínűbbek. Néha a CMV-elváltozásokat összekeverik a vattafoltokkal, amelyek nem ritkák a magas HIV-vírusterhelés mellett. Sok kicsi, vérzés vagy váladék nélküli góc szinte mindig vattagyulladás, és szinte soha nem CMV retinitis. Kivétel a két oldal fertőzése is. Az immun-helyreállítási szindrómától eltérő Vitritis szintén ritka.

A CMV-szerológiák (az IgG szinte mindig pozitív, az IgM változó) nem segítenek a diagnosztikában. A CMV-PCR, vagy ha nem áll rendelkezésre, a pp65 antigén meghatározása a vérben, értékes információkkal szolgálhat: a CMV retinitis nem valószínű negatív PCR vagy negatív pp65 esetén. Minél magasabb a CMV viraemia, annál nagyobb a CMV betegség kialakulásának kockázata. A pozitív PCR 3-5-szeresére növeli a halálozási kockázatot (Casado 1999, Nokta 2002), és kedvezőtlen prognózissal jár együtt (Deayton 2004, Jabs 2005, Wohl 2005). A Toxoplasma gondii-hoz hasonlóan, a CMV-re is kísérletet tesznek az antigén-specifikus immunválasz jobb jellemzésére (Jacobsen 2004). Az ilyen vizsgálati eljárások azonban még nem rutinszerűek.

terápia

Minden CMV-terápiát gyorsan meg kell kezdeni, és alaposan ellenőrizni kell fundoszkópiával (kezdetben hetente egyszer, hasznos a fényképes dokumentáció). Két vagy három hétig tartó intenzív indukciós terápiával kezdődik, általában valganciklovirral (lásd alább), amíg az elváltozások hegesednek. A HIV-orvosoknak és a szemészeknek legalább hetente egyszer kapcsolatba kell lépniük az indukciós terápia során. Az indukciós terápiát egy csökkentett dózisú fenntartó terápia követi.

Minden betegnek szintén gyorsan el kell kezdenie az ART-t, ha még nem tette meg. A specifikus CMV immunválasz helyreállítható (Komanduri 1998) úgy, hogy a CMV viraemia általában néhány hét után megszűnik specifikus terápia nélkül is (Deayton 1999, O’Sullivan 1999). Tünetek nélkül kezdetben nem kezelnénk külön az izolált CMV viraemiát. Az ART általában elegendő ezekben az esetekben. Ez eltér a retinitisnél, mivel az immun helyreállítása több hónapig is eltarthat. Csak pozitív IgM-szerológia kezelése (további diagnosztika vagy klinika nélkül) nemcsak drága, hanem általában felesleges kockázat is.

Szisztémás terápia

A választott gyógyszer a valganciklovir, a ganciklovir szájon át nagymértékben felszívódó prodrugja. Egy randomizált vizsgálatban ugyanolyan hatékony volt, mint az intravénás ganciklovir, de éppúgy, mint a mielotoxikus (Martin 2002). Ezért fontos a rendszeres vérkép. A ganciklovir-rezisztencia ma is ritka (Martin 2007).

Akut látást veszélyeztető elváltozások esetén sok szakértő ma is az intravénás terápiát részesíti előnyben. Az intravénás gancikloviron kívül a foscarnet is alkalmazható, amelyet akkor is alkalmazni kell, ha a valganciclovir nem tolerálható, vagy ha ganciklovir-rezisztencia van jelen. A Foscarnet azonban nefrotoxikus és nagyon fájdalmas péniszfekélyeket okozhat. Intenzív hidratálás szükséges. Az alkalmanként még mindig alkalmazott cidofovirra vonatkozóan nincsenek összehasonlító vizsgálatok. A hosszú felezési idő (heti egyszeri beadás lehetséges) előnyét ellensúlyozza a jelentős nephrotoxicitás (Plosker 1999). Annak ellenére, hogy megfigyeltük a pontos infúziós rendszert (lásd a gyógyszeres részt), minden második betegnél a kreatinin emelkedését tapasztaltuk.

Az új gyógyszerek jelenleg alig láthatók. A maribavir, a legfejlettebb anyag, amely hatással van a ganciklovir-rezisztens vírusokra, nemrégiben kudarcot vallott a III. Fázisban (Marty 2011, Snydman 2011). A monoklonális antitestek (MSL-109) vagy olyan anyagok, mint a ciklopropavir vagy a BAY 38-4766 csak a klinikai fejlődés kezdetén vannak.

Három nagy vizsgálat elemzésében a CMV retinitisben szenvedő betegek (1990-1997) túlélési előnyt élveztek a G-CSF (filgrasztim) további beadásával. Különösen csökkentek a bakteriális fertőzések. A pozitív hatás oka továbbra sem tisztázott. Ebben az időpontban a filgrasztim beadása általában nem ajánlható (Davidson 2002).

Helyi terápia

Különböző helyi terápiákat teszteltek a CMV retinitis szempontjából (Smith 1998). Bár tapasztalt szemészek által történő alkalmazásuk ritkán okoz szövődményeket (fertőzéseket, vérzéseket), mégis vannak hátrányai. A ganciklovir vagy a foszkarnet intravitreális, heti injekciója vagy a pelletek beültetése (Vitrasert ®, 6–9 havonta szükséges változtatás) nem védenek az ellenoldali szem fertőzésével vagy az extraokuláris megnyilvánulásokkal szemben (Martin 1999). Ez vonatkozik a Fomivirsenre (Vitravene ®), egy intravitreálisan injektált antiszensz oligonukleotidra is, amely a multirezisztens CMV törzsek esetében is hatékony (Perry 1999). Az ART és a valganciklovir hatása miatt a helyi terápiák ma alig játszanak szerepet.

A CMV retinitis terápiája/profilaxisa
(hacsak másként nem jelezzük, napi adagok)

profilaxis

Elsődleges profilaxis: A prospektív vizsgálatok során egyetlen primer profilaxist sem sikerült meggyőzni. Nincs is hatékony oltás. A legfontosabb megelőzés azoknál a HIV-betegeknél, akiknél kevesebb, mint 200 CD4 sejt/µl, továbbra is a háromhavonta végzett funduscopy. Jó immunfelépítéssel a szemészeti látogatások közötti intervallumok meghosszabbíthatók. A gyenge immunállapotú betegeknél funduscopyon kell átesni, mielőtt megkezdenék az ART-t. A kisebb elváltozásokat, amelyek ezután az immun helyreállítás során nagyon hangsúlyos gyulladásként jelentkezhetnek, megfelelő időben fedezik fel.

Másodlagos profilaxis: Körülbelül három hetes akut terápia után, de legkorábban, ha az elváltozások hegesednek, a dózissal csökkentett másodlagos profilaxist (fenntartó terápia) kell kezdeni, ideális esetben orális valganciklovirral (Lalezari 2002). A valganciklovir azonban nemcsak drága (napi két tabletta körülbelül 2000 euróba kerül havonta), hanem ugyanolyan myelotoxikus, mint a ganciklovir infúziói. Ezért kívánatos és kivitelezhető a másodlagos profilaxis mielőbbi megszüntetése (Macdonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001). Az Egyesült Államok irányelvei szerint legkorábban hat hónapos fenntartó terápia és immunfeloldás után ajánlott 100-150 CD4 sejt/µl fölé. Azonban sikeresen abbahagytuk a valganciclovir alkalmazását még kevesebb CD4 sejt/µl mellett is, feltéve, hogy a vérben a HIV és a CMV PCR egyaránt a kimutatási határ alatt van. Egy tanulmány kimutatta, hogy az ART/fenntartó terápia 18 hónap után történő abbahagyása biztonságos 75 CD4 sejt/µl-től (Jouan 2001). A kezelés abbahagyása után először havonta legalább egyszer szemészeti vizsgálatot kell végezni.

Szerencsére a ganciklovirral vagy foszkarettel egész életen át tartó napi infúziók a kikötőn, a szivattyúkon és az ápolószemélyzeten keresztül már történelem. Ha az orális valganciclovir alatt ismétlődések fordulnak elő, javasoljuk az újbóli indukciós és fenntartó terápiát foszkarnettel, esetleg cidofovirral is.

irodalom

Casado JL, Arrizabalaga J, Montes M és mtsai. A citomegalovírus retinitis kialakulásának incidenciája és kockázati tényezői proteázgátló terápiában részesülő HIV-fertőzött betegeknél. AIDS 1999, 13: 1497-1502.

Davidson M, Min YI, Holbrook JT és mtsai. A filgrasztim alkalmazása adjuváns terápiaként AIDS-sel kapcsolatos citomegalovírus retinitisben szenvedő betegeknél. AIDS 2002, 16: 757-65.

Deayton J, Mocroft A, Wilson P és mtsai. A citomegalovírus viraemia elvesztése HAART után specifikus anti-CMV terápia hiányában. AIDS 1999, 13: 1203-6.

Deayton JR, Prof Sabin CA, Johnson MA és mtsai. A citomegalovírus viraemia jelentősége a betegség előrehaladásának és halálának kockázatában HAART-ot kapó HIV-fertőzött betegeknél. Lancet 2004, 363: 2116-21.

Goldberg DE, Wang H, Azen SP, Freeman WR. Nagyon aktív antiretrovirális terápiával kezelt citomegalovírus retinitisben szenvedő betegek hosszú távú vizuális eredménye. Br J Ophthalmol 2003, 87: 853-5.

Goodgame RW. Emésztőrendszeri citomegalovírus betegség. Ann Intern Med, 119, 924-35, 1993.

Jabs DA, Martin BK, Forman MS és mtsai. A citomegalovírus (CMV) vér DNS-terhelése, a CMV retinitis progressziója és a rezisztens CMV előfordulása CMV retinitisben szenvedő betegeknél. J Infect Dis 2005, 192: 640-9.

Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS. A ganciklovir rezisztencia kimutatása AIDS-ben és citomegalovírus retinitisben szenvedő betegeknél: a genotípusos módszerek összefüggése a vírus fenotípusával és a klinikai eredménnyel. J Infect Dis 2006, 193: 1728-37.

Jacobson MA, Maecker HT, Orr PL és munkatársai. A citomegalovírus (CMV) -specifikus CD8 +/interferon-gamma + citokin áramlási citometriás vizsgálat eredményei korrelálnak a CMV retinitisben szenvedő AIDS-es betegek protektív immunitásának klinikai bizonyítékaival. J Infect Dis 2004, 189: 1362-73.

Jacobson MA, Stanley H, Holtzer C és mtsai. Az új AIDS-sel kapcsolatos citomegalovírus retinitis természettörténete és eredménye a HAART korszakában. Clin Inf Dis 2000, 30: 231-3.

Jouan M, Saves M, Tubiana R és mtsai. A citomegalovírus retinitis fenntartó terápiájának leállítása HAART-ot kapó HIV-fertőzött betegeknél. AIDS 2001, 15: 23-31.

Jutte A, Fätkenheuer G, Hell K, Salzberger B. CMV sinusitis, mint az AIDS kezdeti megnyilvánulása. HIV Med 2000, 1: 123-4.

Komanduri KV, Viswanathan MH, Wieder ED és mtsai. A citomegalovírusspecifikus CD4 + T-limfocita válaszok helyreállítása ganciklovir és HAART után HIV-1-ben fertőzött egyéneknél. Nature Med 1998, 8: 953-6.

Lalezari J, Lindley J, Walmsley S és mtsai. A citomegalovírus retinitis orális valganciklovir fenntartó kezelésének biztonsági vizsgálata. J Acquir Immun Defic Syndr 2002, 30: 392-400.

Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS és mtsai. A CMV retinitis reaktivációjának hiánya a CMV fenntartó terápia leállítása után AIDS-es betegeknél, akiknél a CD4 + T-sejtek tartósan megemelkedtek a HAART hatására. J Infect Dis, 177, 1182-7 (1998).

Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA és mtsai. Orális ganciklovir cytomegalovírus retinitisben szenvedő betegek számára, akiket ganciklovir implantátummal kezelnek. N Engl J Med. 340, 1063-70 (1999).

Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S és mtsai. A valganciklovir ellenőrzött vizsgálata, mint indukciós terápia a citomegalovírus retinitisében. N Engl J Med, 346: 1119-26.

Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA. A ganciklovir-rezisztencia gyakoriságának változása a citomegalovírus retinitisben szenvedő betegeknél. Clin Infect Dis 2007; 44: 1001-8.

Marty FM, Ljungman P, Papanicolaou GA és mtsai. Maribavir-profilaxis a citomegalovírus-betegség megelőzésére allogén őssejt-transzplantációban részesülőknél: 3. fázisú, kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat. Lancet Infect Dis 2011, 11: 284-292.

Nincsenek felsorolt ​​szerzők. Foscarnet-Ganciclovir citomegalovírus retinitis vizsgálata: 5. A citomegalovírus retinitis klinikai jellemzői a diagnózis felállításakor. Az AIDS Kutatócsoport szemészeti szövődményeinek vizsgálata az ACTG-vel együttműködésben. Am J Ophthalmol 1997, 124: 141-57.

Nokta MA, Holland F, De Gruttola V és mtsai. A citomegalovírus polimeráz láncreakció profiljai előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő egyéneknél: kapcsolat a CMV betegséggel. J Infect Dis, 185, 1717-22.

O’Sullivan CE, Drew WL, McMullen DJ és mtsai. A citomegalovírus replikációjának csökkenése HIV-fertőzött betegeknél a HAART-kezelés után. J Infect Dis, 180, 847-9 (1999).

Perry CM, Balfour IGEN. Fomivirsen. Drugs 1999, 57: 375-80.

Plosker GL, Noble S. Cidofovir: áttekintése alkalmazásáról a citomegalovírus retinitisben AIDS-es betegeknél. Drugs 1999, 58: 325-45.

Salzberger B, Hartmann P, Hanses F és mtsai. A CMV-betegség előfordulása és prognózisa HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális kezelés bevezetése előtt és után. Infection 2005, 33: 345-9.

Smith CL. A citomegalovírus retinitisének helyi terápiája. Ann Pharmacother 1998, 32: 248-55.

Snydman DR. Miért nem sikerült a maribavir az őssejt-transzplantációkban? Lancet Infect Dis 2011, 11: 255-7.

Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH és mtsai. A látásélesség csökkenésének okai az AIDS és a citomegalovírus retinitisben szenvedő betegek körében a rendkívül aktív antiretrovirális terápia korában. Szemészet 2006, 113: 1441-5.

Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH és mtsai. A látásélesség-csökkenés előfordulása és kockázati tényezői az AIDS-ben és a citomegalovírus retinitisben szenvedő betegek körében a rendkívül aktív antiretrovirális terápia korában. Szemészet 2006, 113: 1432-40.

Tural C, Romeu J, Sirera G és mtsai. A citomegalovírus retinitis hosszan tartó remissziója fenntartó terápia nélkül HIV-fertőzött betegeknél. J Infect Dis, 177, 1080-3 (1998).

Whitley RJ, Jacobson MA, Friedberg DN és mtsai. Útmutatások a citomegalovírus betegségeinek kezelésére AIDS-ben szenvedő betegeknél a hatásos antiretrovirális terápia korában: nemzetközi testület ajánlásai. Arch Intern Med 1998, 158: 957-69.

Valószínűleg DA, Zeng D, Stewart P és mtsai. citomegalovírus virémia, mortalitás és végszervi megbetegedések az AIDS-es betegek körében, akik hatékony antiretrovirális terápiát kapnak. JAIDS 2005, 38: 538-544.