Csend a sirtuin 1-ről steatosisban és májrákban Medicinesciences

Hélène Gilgenkrantz * és Christine Perret

steatosisban

Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR 8104, Paris-Descartes Egyetem, 24 rue du faubourg Saint-Jacques, 75005 Párizs, Franciaország

Sirt1 és zsíros májbetegség

A Sirt1 közreműködik a máj glükoneogenezisében, a hipotalamusz táplálékfelvételének szabályozásában, a fehér zsírszövetből származó zsír mobilizálásában, a hasnyálmirigy inzulin szekréciójában és a cirkadián óra aktivitásában az anyagcsere szövetekben. Így a Sirt1 expressziójának növekedése, függetlenül attól, hogy a hasnyálmirigy β sejtjeire, a zsírszövetre korlátozódik-e, vagy az egész szervezetre hat [1], megvédi az egereket a cukorbetegségtől és a zsíros máj betegségtől - abnormális és káros trigliceridek felhalmozódása a hepatocitákban. A Sirt1 túlzottan expresszáló transzgénikus egerek vékonyabbak, mint kontroll társaik, metabolikusan aktívabbak, és csökkent a szérum koleszterin, adipokin, inzulin és glükóz szintje. Hasonlóképpen, az éhgyomorra kiváltott Sirt1 májaktiváció csökkenti a vércukorszintet, az inzulinémiát, az endoplazmatikus retikulum stresszt és a máj steatosisát elhízott egereknél [2]. Ezen túlmenően a Sirt1 különféle érvénytelenségei a szelektíven a myeloid vonalban vagy a pro-opiomelanocortin neuronokban, amelyek szabályozzák az ételbevitelt [3], fokozott érzékenységet indukálnak a steatosisra és a glükóz intoleranciára.

A Sirt1 által modulált különböző jelzési utak. A Sirt1 különböző jelátviteli utak modulálásával védőhatást gyakorolhat a zsírmájbetegség ellen. Így a Sirt1 számos metabolikus utat irányít a zsírszövetben és a májban. Ezenkívül a makrofág gátolja a gyulladásgátló citokinek és a reaktív oxigénfajták termelését. Hiányában a gyulladás és az oxidatív stressz hozzájárul a steatohepatitis kialakulásához. ROS: reaktív oxigén fajok.

A Sirt1 szerepe a máj- és perifériás inzulinrezisztenciában. A Sirt1 hiba glükoneogenezist vált ki keresztül az Akt módon. A kapott hiperglikémia reaktív oxigénfajokat generál, amelyek ugyanazon PI3K/Akt útvonal gátlásával felelősek az izom inzulinrezisztenciájáért. Rictor: a rapamicinre érzéketlen mTOR-hoz társuló fehérje.

Sirt1 és hepatocelluláris carcinoma

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük a cikkben közzétett adatokkal kapcsolatban.

Hivatkozások

  1. Schug TT, Li X. Sirtuin 1 a lipid anyagcserében egy elhízás. Ann Med 2011; 43: 198–211. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  2. Li Y, Xu S, Giles A és mtsai. A SIRT1 máj túlzott expressziója egerekben gyengíti az endoplazmatikus retikulum stresszt és az inzulinrezisztenciát a májban. FASEB J 2011; 25: 1664–1679. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  3. Ramadori G, Fujikawa T, Fukuda M és mtsai. A diéta okozta elhízás elleni homeosztatikus védekezéshez a POMC neuronokban található SIRT1 deacetiláz szükséges. Cell Metab 2008; 12: 78–87. [CrossRef] [Google Tudós]
  4. Purushotham A, Schug TT, Xu Q és mtsai. A SIRT1 hepatocita-specifikus törlése megváltoztatja a zsírsav anyagcserét, és máj steatózist és gyulladást eredményez. Cell Metab 2009; 9: 327–338. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  5. Chen D, Bruno J, Easlon E és mtsai. A SIRT1 szövetspecifikus szabályozása kalória-korlátozással Genes Dev 2008; 22: 1753–1757. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  6. Wang RH, Li C, Deng CX. Máj steatosis és megnövekedett ChREBP expresszió májspecifikus SIRT1 null mutációt hordozó egerekben normális táplálkozási körülmények között. Int J Biol Sci 2010; 6: 682–690. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  7. Li S, Liu C, Li N és mtsai. A PGC-1a genomszintű koaktivációs elemzése a BAF60a-t a máj lipid-metabolizmusának szabályozójaként azonosítja. Cell Metab 2008; 8: 105–117. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  8. Li X, Zhang S, Blander G és mtsai. A SIRT1 dezacetilálja és pozitívan szabályozza az LXR magreceptort. Mol Cell 2007; 28: 91–106. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  9. Kemper JK, Xiao Z, Ponugoti B és mtsai. Az FXR-acetilezést általában dinamikusan szabályozza a p300 és a SIRT1, de metabolikus betegségekben konstitutívan megemelkedik. Cell Metab 2009; 10: 392-404. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  10. Walker AK, Yang F, Jiang K és mtsai. A SIRT1 ortológusok konzervált szerepe az SREBP lipid/koleszterin szabályozó éhgyomortól függő gátlásában. Genes Dev 2010; 24: 1403–1417. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  11. Wang RH, Kim HS, Xiao C és mtsai. Az egerek májszirt hiánya rontja az mTorc2/Akt szignalizációt, és hiperglikémiát, oxidatív károsodást és inzulinrezisztenciát eredményez. J Clin Invest 2011; 121: 4477–4490. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  12. Schenk S, McCurdy CE, Philip A és mtsai. A Sirt1 fokozza a vázizom inzulinérzékenységét egerekben a kalória korlátozás alatt. J Clin Invest 2011; 121: 4281–4288. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  13. Kim HS, Xiao C, Wang RH és mtsai. Az egerek SIRT6 májspecifikus megzavarása zsírmájképződést eredményez a fokozott glikolízis és a triglicerid szintézis miatt. Cell Metab 2010; 12: 224-236. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  14. Herranz D, Munoz-Martin M, Canamero M és mtsai. A Sirt1 javítja az egészséges öregedést és véd a metabolikus szindrómával összefüggő ráktól. Nat Common 2010; 1: 1–8. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]
  15. Bosch-Presegué, Vaquero A. A sirtuinok kettős szerepe a rákban. Génrák 2011; 2: 648–662. [CrossRef] [PubMed] [Google Tudós]