Cukorbetegség májelégtelenségben Az antidiabetikus gyógyszerek célzott kiválasztása és adagolása
Schweikert-Wehner, Peter M.
Ha a májbetegség egyidejűleg jelentkezik, akkor az antidiabetikus gyógyszerek eltérő hatást fejtenek ki. A hipoglikémiára való hajlam ezekben a cukorbetegségekben is viszonylag kifejezett.
Németországban a májbetegségek jelenleg az 5. helyet foglalják el a halálozási statisztikában. A 25–45 éves betegeknél ma még ők is a legfőbb halálokok. Ebben fontos szerepet játszik a májcirrózis, amelynek előfordulása az elmúlt években folyamatosan nőtt. Jelenleg 350 000 cirrhotikus beteg előfordulását feltételezik (240 lakónként 1), így a májbetegségek által okozott gazdasági károkat évi körülbelül 5 milliárd euróra becsülik (1).
A májbetegség és a diabetes mellitus szorosan összefügg. A 2-es típusú cukorbetegség az alkoholmentes zsírmáj (NASH) kialakulásának fő kockázati tényezője, és a hepatitis B és C szempontjából kedvezőtlen tényezőnek számít. A májcirrhosisban szenvedő betegeknél jelentősen nagyobb a cukorbetegség kockázata ("májcukorbetegség") korábbi cukorbetegség nélkül is.
A cirrhotikus betegeknél a glükóz intolerancia előfordulási gyakorisága 20–60% -ra becsülhető. A manifeszt cukorbetegséget a cirrhosisban szenvedő betegek 20–30% -ánál diagnosztizálják (2). Ezekben a betegeknél a máj glükóztermelésének növekedése és a perifériás szövetek glükózfelvételének romlása bizonyítható. Ezenkívül a májelégtelenség előrehaladtával inzulinrezisztencia alakul ki. Ez főleg a máj inzulin clearance zavarának következménye (3). Általában a máj metabolizmusa és a gyógyszerek eliminációja jelentősen zavart okozhat májbetegségekben (4).
Inzulinok: Károsodott májműködésű betegeknél csökkenhet az inzulinigény a csökkent glükoneogenezis kapacitás és a csökkent inzulin metabolizmus miatt. Ez a hipoglikémia fokozott kockázatát is eredményezi, amelyet csak májbetegség esetén lehet elégtelenül kompenzálni - főleg a glikogén-tárolás károsodása miatt. Ezen okok miatt az emberi inzulin ("normál inzulin") előnyösebb, mint a többi inzulin. Ezenkívül szoros vércukorszint-ellenőrzés szükséges (2).
Metformin: Csökkenti a máj glükóztermelését és az inzulinrezisztenciát. A metformin csökkenti a transzaminázok szintjét és a hepatocellularis carcinoma előfordulását. Mivel a májcirrhosisban csökken a máj laktát eliminációja, a metformint már nem szabad használni, ha a májcirrhosis előrehalad, vagy ha akut alkoholos mérgezés van (tejsavas acidózis kockázata) (2).
Szulfonilkarbamidok (glibenklamid, gliklazid, glimepirid és gliquidon): Főleg a májban metabolizálódnak a CYP 2C9 útján. A jelenlegi ismeretek szerint a metabolitok farmakológiailag nem aktívak. Károsodott májműködésű betegeknél a plazmából való elimináció késik. Egy keresztmetszeti vizsgálat 346 diabéteszes betegnél megduplázza a fibrózis kockázatát szulfonilureákkal (5).
A transzaminázok reverzibilis növekedéséről is beszámoltak. Továbbá nem ajánlott használni, mert májbetegségekben fokozott a hipoglikémia kockázata. A súlyos májműködési zavar egyébként ellenjavallat (6).
Glinid: A nateglinid és a repaglinid hasonló profilú, mint a szulfonilureák, de a felezési ideje lényegesen rövidebb, ami terápiás szereknek minősíti őket az étkezés utáni vércukorszint-csúcsok kezelésében. Ez csökkenti a hipoglikémia rettegett kockázatát. De nincsenek májelégtelenségben szenvedő betegek vizsgálatai. A kezelés során a májenzimek növekedésének egyedi eseteiről számoltak be. A súlyos májműködési zavarok nagyon ritkán fordulnak elő.
Mindkét anyag a májban metabolizálódik. A metabolitok hatása nem játszik releváns klinikai szerepet. Májelégtelenségben a repaglinid koncentrációja jelentősen megnő (az AUC akár négyszerese is). A nateglinid és a repaglinid ellenjavallt súlyos májelégtelenségben (6).
Pioglitazon: Még rövid távú terápia esetén is javul a máj zsírtartalma és a máj szövettana 2-es típusú cukorbetegeknél. A pioglitazon csökkenti mind a fibrózis súlyosságát, mind a máj, az izmok és a zsírszövet inzulinrezisztenciáját. Csökken a szabad zsírsavak felszabadulása a májból (7). A pioglitazon a májban metabolizálódik a CYP 2C8 útján - az aromás gyökös reaktív szén alfa-hidroxilezésével - hidroxi-pioglitazonná (M-IV metabolit). Ennek a metabolitnak a pioglitazon hatása körülbelül háromszorosa. Bár a pioglitazon teljes koncentrációja a májfunkció károsodása esetén nagyjából azonos marad, a csökkent metabolizmus miatt csökkent hatékonyságra kell számítani. Súlyos májelégtelenségben a pioglitazone ellenjavallt (6).
GLP1 analógok: Inkretin utánozóként serkentik a glükózfüggő inzulin szekréciót, de csökkentik a testtömeget, az inzulinrezisztenciát és a transzamináz szintet is (7 Az elimináció heterogén. Metabolizálódnak, mint a fehérjék. Csak az exenatid eliminálódik elsősorban a vesén keresztül.
Exenatid retard formában: A fent említettek szerint a Bydureon ® alig metabolizálódik a májban. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincsenek vizsgálatok. Úgy tűnik, hogy májbetegségben nincs szükség az adag módosítására. Adatok hiányában nem szabad súlyos májelégtelenségben alkalmazni (8).
A liraglutid javítja a gyulladást és a fibrózist alkoholmentes zsírmájban és diabetes mellitusban szenvedő betegeknél (9). A LEAN-tanulmányban kimutatható volt, hogy a placebóval összehasonlítva a NASH felbontásának gyakoribb kritériumai (39 vs. 9%), a máj zsírtartalmának javulása (83 vs. 45%) és ritkábban a fibrózis súlyosbodása (9 vs. 36%) %) fordul elő (10).
Egészséges önkéntesekhez képest a liraglutid expozíció 13–23% -kal csökken az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél nem szükséges az adag csökkentése. A liraglutid ellenjavallt súlyos májműködési zavarok esetén (8).
Dulaglutid: Az egészséges kontroll csoporthoz képest a károsodott májfunkciójú betegek statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatnak a delaglutid expozícióban, akár 30–33% -kal az átlagos Cmax és AUC értékeknél. Nem tűnik szükségesnek az adag módosítása. Súlyos májelégtelenségben történő alkalmazása nem ajánlott (8).
DPP-4 inhibitorok: Tekintettel a hipoglikémia alacsony kockázatára, a szitagliptin, a szaxagliptin és a vildagliptin ígéretes anyag lehet. A szitagliptin csökkenti a szérum transzaminázszintjét is. A hisztológiai májparaméterekre azonban nem figyeltek meg hatást. A Vildagliptin képes csökkenteni a transzaminázokat, és pozitív hatással van a máj zsírtartalmára is (7).
Szitagliptin: A szitagliptin főleg (79%) változatlan formában ürül a vizelettel; metabolizmusa alárendelt szerepet játszik. 6 metabolitot találtak (CYP-on keresztül), amelyek nem aktív komponensek. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Súlyos májműködési zavarban (Child-Pugh pontszám> 9) szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre vizsgálatok, ezért ennek beadása során óvatosság szükséges (8).
Szaxagliptin: A szaxagliptin mind vesén, mind májon keresztül eliminálódik. A szaxagliptin metabolizmusa főként a citokróm P-450 3A4/5 útján megy végbe. A szaxagliptin fő metabolitja szintén szelektív, reverzibilis, kompetitív DPP-4 inhibitor, amely fele olyan erős, mint a szaxagliptin. Enyhe, közepes vagy súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél a szaxagliptin expozíció 1,1, 1,4, illetve 1,8-szorosára nőtt. A szaxagliptint óvatosan kell alkalmazni mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegeknél, és nem ajánlott súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél (8).
SGLT-2 inhibitorok: Csökkentik a vércukorszintet és a testtömeget a vese tubulus glükóz kiválasztása révén. A vizsgálatok során a transzaminázok csökkenését lehetett megfigyelni, amely feltehetően a Hba1C szint és a súly csökkenésén alapul. Nincsenek adatok a máj szövettanára gyakorolt hatásról (7).
A dapagliflozin nagymértékben metabolizálódik, főleg dapagliflozin-3-O-glükuronidot termel. Ez vagy más metabolitok nem járulnak hozzá a vércukorszint-csökkentő hatáshoz. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B osztály) az átlagos Cmax és AUC értékek 12, illetve 36% -kal voltak magasabbak, mint a megfelelő egészséges kontrolloké. Ezeket a különbségeket nem tekintik klinikailag relevánsnak.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax és AUC értéke 40, illetve 67% -kal magasabb volt, mint a megfelelő egészséges kontrolloké. Ennek megfelelően enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezdő adagja 5 mg. Ha ez az adag jól tolerálható, 10 mg-ra emelhető.
Empagliflozin: A klinikai vizsgálatok során májkárosodást észleltek. Az empagliflozin elsősorban a vesén keresztül eliminálódik. Az emberi plazmában nem találtak fő metabolitokat. A Child-Pugh osztályozás szerint enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az empagliflozin AUC-értéke hozzávetőlegesen 23, 47 és 75% -kal, a Cmax pedig körülbelül 4, 23 és 48% -kal nőtt a normál májfunkciójú alanyokhoz képest. Enyhe és mérsékelt májműködési zavarban szenvedő betegeknél ezért nem szükséges az adag módosítása.
Ezen túlmenően, mivel a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek terápiás tapasztalata korlátozott, ezért ebben a betegcsoportban az empagliflozin alkalmazása nem ajánlott.
Az ertugliflozin, amely kezdetben csak szitagliptinnel kombinálva, Steglujan ® márkanév alatt kapható, elsősorban metabolizmus útján ürül, főleg UGT1A9- és UGT2B7-közvetített O-glükuronidációval. A kapott 2 glükuronid klinikailag releváns koncentrációban farmakológiailag inaktív.
A májfunkció mérsékelt károsodása (a Child-Pugh osztályozás szerint) nem vezetett az ertugliflozin expozíció növekedéséhez. Nincsenek klinikai tapasztalatok súlyos májfunkcióval károsodott betegeknél (Child-Pugh C osztály). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ezért a Steglujan ® adagjának módosítása nem szükséges.
Mivel a Steglujan ® alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknek a betegeknek nem ajánlott (11).
- Bár csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az antidiabetikus gyógyszerek májelégtelenségben történő alkalmazásáról, a metforminnak, a pioglitazonnak, a liraglutidnak és a szitagliptinnek pozitív és védő tulajdonságai vannak májbetegségben, és Child-Pugh A és B osztályban alkalmazhatók.
- Súlyos májműködési zavar (Child C) esetén a jelenlegi ismeretek szerint csak inzulint és dapagliflozint lehet adni szoros vércukorszint-szabályozás mellett. ▄
Dr. rer. nat. Peter M. Schweikert-Wehner
Gyógyszertár a kerületi kórházban, Mechernichben
Összeférhetetlenségi nyilatkozat: A szerző előadási díjat kapott a Sanofi-Aventistől és a Berlin-Chemie-től, valamint a Sanofi-Aventistől megtérítette az utazási költségeket.