Dapagliflozin és rákkockázat - Online ZFA
kérdés
2014 októberében egy 73 éves, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg naponta egyszer 10 mg Forxiga® (dapagliflozin) receptet kapott az őt is kezelő diabetológustól, bár a Levemir®-vel (detemir inzulin) végzett kombinált kezelés során a HbA1c értéke reggel 12 NE és 16 NE volt. Éjszakai NE, valamint a Novorapid® (aszpart inzulin) 4 és 20 NE között a vércukorszintnek megfelelően, és a napi kétszer 1000 mg metformin, 7,5% -kal, a felső elfogadható tartományban volt. Az indoklás az volt, hogy a beteg fogyni akart. A páciens BMI ekkor 25,6 kg/m² volt.
Körülbelül hat hónappal később (2015. március) nőgyógyásza a beteget szűrő mammográfiára utalta, amely a bal felső emlőben a felső külső negyedben rendellenes eredményt tárt fel. Az ezt követő biopszia során részben szilárd, részben cribriform típusú ductalis carcinoma in situ (DCIS) került kimutatásra, amelyet toto módon eltávolítottunk. Két hónappal később adjuváns sugárzást kaptam brachyterápia formájában.
A kezelő háziorvos megkérdezi, hogy az emlőrák visszavezethető-e a dapagliflozin bevitelére.
válasz
A dapagliflozin korai regisztrációs vizsgálata során megnövekedett mell- és hólyagrák előfordulását figyelték meg. Ezt sem további megfigyelések, sem állatkísérletek nem tudták megerősíteni. Összefoglalva, a lehetséges kapcsolat kérdésére csak egy nagy, hosszú távú tanulmány adhat választ, amely jelenleg folyamatban van. A dapagliflozin-kezelés és a DCIS előfordulása közötti kapcsolat valószínűsége jelen esetben meglehetősen alacsony. Ennek a gyógyszernek a felírására azonban bizonyosan nem volt bizonyítékon alapuló javallat, amely esetében a „laboratóriumi kozmetikumok” mellett sem a beteg szempontjából releváns előny, sem a hosszú távú biztonságosság nem bizonyított.
A dapagliflozin hatásmódja és hatékonysága
A dapagliflozin a 2-es típusú nátrium-glükóz kotransporter (SGLT-2) szelektív inhibitora, amely felelős a proximális vese tubulusokban a glükóz újrafelszívódásának 90% -áért (a fennmaradó 10% -ot az SGLT-1 visszaszívja). Az SGLT-2 gátlása glükózuriához, ezáltal a vizeletben lévő glükózvesztéshez és a vércukorszint csökkenéséhez vezet [1]. Az anyagot az EMA 2012-ben hagyta jóvá Európában a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére, az Egyesült Államokban csak 2014-ben [2].
A dapagliflozin és más SGLT-2 inhibitorok (kanagliflozin, ipragliflozin stb.) Hatékonyságát a 2. típusú diabetes mellitus glikémiás kontrolljában számos tanulmány vizsgálta, amelyeket szinte kizárólag a gyártók finanszíroztak és hajtottak végre. Ezeknek a tanulmányoknak az eredményeit egy szisztematikus áttekintésben összegeztük 2013-tól [1].
45 placebo-kontrollos vizsgálatot n = 11 232 betegnél, valamint 13 olyan vizsgálatot (n = 5175) azonosítottak, amelyek egy SGLT-2 gátlót hasonlítottak össze egy másik hatóanyaggal. 12–52 hetes megfigyelési időszak után az SGLT-2 inhibitorok a HbA1c értéket 0,66% -kal (95% konfidencia intervallum 0,58–0,73%) csökkentették a placebóhoz képest. Más orális antidiabetikus szerekhez képest nem volt szignifikáns HbA1c-csökkenés (0,06%, 95% CI –0,05–0,18%).
A vércukorszint csökkentése mellett az SGLT-2 inhibitorok átlagosan 1,8 kg-os súlycsökkenést eredményeztek (95% CI 0,11–3,5 kg).
A metaanalízis szerzői magasnak tartják a jelen tanulmányok elfogultságának kockázatát, elsősorban a magas lemorzsolódás (20%), a tanulmányi ágak közötti kiegyensúlyozatlan lemorzsolódás, vagy a lemorzsolódásról és a hiányzó adatok nem megfelelő kezeléséről szóló jelentések hiánya miatt [3].
A dapagliflozin káros hatásai a gyógyszerre és a rák kockázata
A legfontosabb megállapított mellékhatás a húgyúti fertőzések és a nemi szervek fertőzésének jelentősen megnövekedett száma (esélyhányados 1,42; 95% CI 1,06–1,90). Az abszolút kockázatnövekedés 1,4 és 2,2%, a „Károsodáshoz szükséges szám” (NNH) 45 és 71. között volt. Egy másik gyakori mellékhatás a diuretikus polyuria. A hipoglikémia nem fordult elő gyakrabban, mint placebo vagy összehasonlító kezelés esetén [3]. A leghosszabb biztonsági követés 78 hét volt. Az FDA figyelmeztet a ketoacidózisra, mint ritka mellékhatásra [4].
A húgyhólyag és az emlőrák dapagliflozinnal történő megnövekedett aránya már a 2b és a 3 fázis jóváhagyási tanulmányaiban is nyilvánvaló volt, ezért az FDA elutasította az anyag engedélyezésének első kérelmét az Egyesült Államokban 2012-ben [5], bár a különbségek nem voltak jelentősek. Kilenc hólyagrákos eset fordult elő az 5478 dapagliflozinnal kezelt beteg között, míg a 3156 kontroll beteg közül csak egy esetet figyeltek meg. Az anyag későbbi elemzésének több mint 2000 éves kezelése során azonban csak egy további eset fordult elő, így az FDA az eredetileg feltételezett kapcsolatot véletlenszerűnek tartotta, és 2014-ben jóváhagyta a dapagliflozint [5]. Szintén a terápiás dózis 100-szorosának kitett egereken végzett állatkísérlet során nem lehetett meghatározni a rák megnövekedett előfordulását [6].
A jóváhagyási vizsgálatok a dapagliflozinnal kezelt 2223 beteg közül kilenc emlőrákos esetet is találtak, míg az 1053 kontroll beteg közül csak egynél alakult ki emlőrák. A következő két évben három eset volt a kezelt és a kontroll csoportban. A különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak [5]. A dagagliflozinnal végzett kezelés és az emlőrák kialakulása közötti ok-okozati összefüggés ellen hivatkoznak a daganatok heterogenitására és az állatkísérletekre, amelyek szintén negatívak voltak az emlőrákra [6].
Mindazonáltal van ok azt gondolni, hogy a 2013-tól kezdődő szisztematikus áttekintés számszerűen magasabb emlő- és húgyhólyagrák előfordulásáról, valamint az SGLT-2 gátlók közötti magasabb összes okú halálozásról számolt be, még akkor is, ha a kis abszolút számok miatt a különbségek nem szignifikánsak [3 ]. Mindenesetre meg kell jegyezni, hogy mindeddig nem nyújtottak be bizonyítékot arra, hogy az SGLT-2 inhibitorok a „laboratóriumi kozmetikumokon” kívül bármilyen pozitív hatással lennének a beteg szempontjából releváns eredményekre.
A fent leírt beteg esetében meglehetősen alacsony a kapcsolat valószínűsége a DCIS előfordulása (vagy a nem jelzett mammográfiával történt véletlen felfedezés) és a dapagliflozin-kezelés között. A dapagliflozin felírására azonban bizonyosan nem volt bizonyítékon alapuló javallat. A dapagliflozin hatékonyságának és biztonságosságának kérdésére a végleges válasz várható a folyamatban lévő DECLARE-TIMI58 randomizált, kontrollos vizsgálatból, amelyben 17 150 beteget kezelnek dapagliflozinnal vagy placebóval több éven át. Ennek a tanulmánynak az eredménye valószínűleg csak 2019-ben lesz elérhető [7].
1. Astra-Zeneca. Forxiga® szakember információk. www.fachinfo.de/suche/fi/014133 (utoljára 2015. szeptember 22-én látogatták meg)
2. Astra-Zeneca. Sajtóközlemény. www. astrazeneca.de/medien/pressemeldun gen/Article/20140226 - diabetesmedikament-forxiga (utoljára 2015. szeptember 22-én látogatták meg)
3. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E és mtsai. 2-es típusú cukorbetegség nátrium-glükóz kotransporter 2 inhibitorai - szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Ann Int Med 2013; 159: 262-74
4. FDA. Az FDA figyelmeztet arra, hogy a cukorbetegség SGLT2-gátlói a túl sok sav súlyos állapotát eredményezhetik a vérben. www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm446845.htm (utolsó hozzáférés: 2015. szeptember 22.)
5. Lin H, Tseng C. Áttekintés az SGLT2 inhibitorok és a rák kapcsolatáról. Int J Endocrinol 2014; DOI 10.1155/2014/719578
6. Reilly TP, Grazioano MJ, Janovitz EB és mtsai. A karcinogenitási kockázat értékelése alátámasztja a dapagliflozin, az SGLT2 gátlójának krónikus biztonságát a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében. Diab Ther 2014; 5: 73-96