Degarelix a prosztatarák terápiájában
David Pfister, David Thüer és Axel Heidenreich, Aachen
Az 1940-es évek elején hormonterápiát vezettek be az áttétes prosztatarákra, miután John Huggins képes volt megmutatni, hogy a prosztatarák sejtjeinek nagy részének növekedését és replikációját a tesztoszteron stimulálja [6, 7]. A prosztata karcinómák androgén megvonásával palliatív hatást lehet elérni, amelyeket aztán általában metasztatikus állapotban diagnosztizálnak. Erre a megállapításra Huggins 1964-ben Nobel-díjat kapott.
Az androgénmegvonás típusától függetlenül átlagos progressziómentes túlélés 12-33 hónap és átlagos átlagos túlélés 23-37 hónap érhető el csontáttétek jelenlétében. Attól függően, hogy az androgén nélkülözés alatt az első 6 hónapban a PSA csökken, 8-10 éves túlélési idő érhető el.
Az androgénmegvonás módszerei
A szisztémás androgénmegvonás időközben áttétes prosztatarák standard terápiájává fejlődött. A hormonelvonási terápiához sebészeti és gyógyászati kasztráció, valamint antiandrogén terápia áll rendelkezésre a sejtek receptor szintjén. Az aranystandard, amelyhez képest az androgénmegvonás minden formáját meg kell mérni onkológiai hatékonyságuk szempontjából, a szubkapsuláris orchiectomia [8]. Pszichológiai okokból a betegek egyértelműen az orvosi kasztrálást részesítik előnyben, miután bebizonyosodott, hogy ez ugyanolyan hatékony, mint az orchiectomia [29]. A két prospektív randomizált klinikai III. Fázisú vizsgálatban Kaisary és mtsai. [30] és Vogelzang et al. [31], a goserelinnel csaknem azonos tumor-specifikus és teljes túlélést igazoltak, mint a subcapsularis orchiectomia után (1. ábra), így előnyösebb az orvosi kasztrálás az intermittáló terápia lehetőségével [9]. A jelenlegi tanulmányi eredmények azt mutatják, hogy az intermittáló androgénmegvonás ugyanolyan hatékony, mint a folyamatos orvosi kasztrálás, de ehhez képest az életminőség javulásához vezet [10, 11, 13, 14].
1. ábra. A) Kaisary et al. [30] és b) Vogelzang és mtsai. [31] nem talált szignifikáns különbséget a teljes túlélésben a metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegeknél subcapsularis orchiectomia után vagy GnRH agonisták beadása után.
GnRH analógok
GnRH agonisták
A Degarelix (Firmagon ®) segítségével 2009 februárjában egy újabb GnRH antagonistát hagytak jóvá az Európai Unióban, amellyel ígéretes eredményeket értek el több II. És III. Fázisú vizsgálatban [19–22, 24].
Degarelix: II. Fázisú tanulmányi eredmények
Egy dózis-megállapító vizsgálatban 129 prosztatarákos beteget, akiket hormonterápiára javalltak, három karra randomizálták. A Degarelix-et a 0., a 3. és a 28. napon, majd 28 napos időközönként alkalmaztuk, az adag 20 és 80 mg között volt (A kar: 80/80/40 mg; B kar: 80/0/20 mg; kar C: 40/40/40 mg). Az A karú betegek reagáltak a legjobban a terápiára: A betegek majdnem 90% -ában a tesztoszteron szint ≤50 ng/dl kasztrációs szintre esett [19].
Tammela és mtsai. egy multicentrikus, randomizált dózisnövelési vizsgálat eredményeit mutatta be 2005-ben, amelybe 172 beteget vontak be. Az átlagos tesztoszteron-koncentráció a vizsgálat kezdetén 416 ng/dl, az átlagos PSA-koncentráció 38 ng/ml volt. Az esetek 31% -ában áttétes prosztatarák (M1), 36% -ban lokálisan előrehaladott daganat és 26% -ban lokálisan korlátozott daganat volt. A Degarelix-et szubkután 120 és 320 mg közötti dózisban, 20 és 60 mg/ml közötti koncentrációban adták be. 169 beteg eredményeit lehetett értékelni, amelyekkel dózis és koncentráció-függő hatás bizonyítható. A Degarelix 240 mg dózisban és 40 mg/ml koncentrációban a tesztoszteron szintjének csökkenéséhez vezetett a betegek 96% -ában ≤50 ng/dl kasztrációs szintig [20].
A degarelix különféle dózisainak hatékonyságát egy év alatt két további II. Fázisú vizsgálatban vizsgálták [21, 22]:
Az első alkalmazás után a tesztoszteron gyorsan csökkent. A 3. napon a 200 mg degarelix-et kapó betegek 88% -ának, a 240 mg-os dózisban részesülő betegek 92% -ának a szérum tesztoszteronszintje ≤50 ng/dL volt. Egy hónap elteltével a betegek 86% -a és 95% -a elérte a kasztrálási szintet (p = 0,048). A tesztoszteron koncentráció a kasztrálási területen a kezdeti dózistól és a fenntartó dózistól függően változott. A fenntartó adagtól (80, 120 vagy 160 mg) függően a tesztoszteron szint azon betegeknél, akik egy hónap után érték el a kasztrálási szintet, az esetek 92% -ában, 96% -ában vagy 100% -ában ≤ 50 ng/dl volt a vizsgálat végére . Az FSH és a dihidrotesztoszteron szérumkoncentrációjának csökkenése tekintetében nem volt szignifikáns különbség a kezelőkarok között. 50% -os PSA csökkenést értünk el minden csoportban 14 nap után. A 90% -os csökkenés átlagos ideje 56 nap volt. Abban a csoportban, amelynek kezdeti degarelix-dózisa 200 mg, fenntartó dózisa pedig 80 mg volt, ez 86 napnál lényegesen tovább tartott. Összességében a PSA csökkenése 97 és 98% között volt a vizsgálat kezdeti értékéhez képest. Az esetek 7% -ában PSA progresszió lépett fel.
A legtöbb mellékhatás az androgén nélkülözéshez kapcsolódott. Ezen túlmenően az esetek 10% -ában fájdalmat írtak le az alkalmazás helyén. Szisztémás allergiás reakció nem fordult elő. Összesen 27 súlyos, többségében kardiovaszkuláris esemény fordult elő, amelyek nem kapcsolódtak a degarelixhez. A kórházi kezelést igénylő depresszió egyik esete a degarelix okozhatja [21].
Degarelix: III. Fázisú tanulmányi eredmények
Egy III. Fázisú vizsgálatban (CS21 vizsgálat) két degarelix adagolási rend hatékonyságát és biztonságosságát hasonlították össze a 7,5 mg GnRH analóg leuprorelin (Lupron Depot ®) standard terápiájával [24]. A cél az volt, hogy bemutassuk a degarelix és a leuprorelin közötti alacsonyabbrendűséget a tesztoszteron szuppresszióban egy év alatt. A vizsgálat elsődleges végpontja a tesztoszteronszint tartós csökkenése volt, ≤50 ng/dl-re, havonta mérve a 28. naptól a 364. napig. A II. Fázisú vizsgálatokban már említetteken kívül a másodlagos végpontok a degarelix-koncentráció voltak az első és a második során. múlt hónap, valamint az életminőség. A kezdeti 240 mg degarelix dózis mindkét karban 80 mg vagy 160 mg fenntartó dózist alkalmazott. A kontroll csoport havi 7,5 mg leuprorelint kapott. A kontroll karban kezdetben bikalutamidot (pl. Casodex ®) adhattak a fellángolás elkerülésére. Az eredetileg 620 randomizált vizsgálat résztvevője közül 610 részesült a vizsgálati gyógyszerben; e betegek 504 eredményét értékelni lehetett. 116 beteg abbahagyta a vizsgálatot, a degarelix és a leuprorelin megoszlása majdnem azonos volt (20% vs. 16%).
A randomizált betegeknél az átlagos szérum tesztoszteron koncentráció 393 ng/dl (289–510 ng/dl) és a PSA érték 19 ng/ml (8,7–57,0 ng/ml) volt. Az esetek 30% -a lokalizált vagy előrehaladott karcinóma volt. A betegek 20% -ának már volt metasztatikus stádiuma, a fennmaradó esetekben a tumor stádiumba történő hozzárendelés nem volt lehetséges. A kezelési karok között nem volt szignifikáns különbség a beteg jellemzőiben.
Az elsődleges végpontot (a tesztoszteronszint ≤50 ng/dl a 28. naptól a 364. napig) mindkét degarelix csoportban elértük mind az ITT (kezelési szándék), mind a protokollonkénti elemzés során. Az ITT populációban a 240/80 mg degarelixszel kezelt betegek 97,2% -a, a 240/160 mg degarelix kezelésével kezelt betegek 98,3% -a, a leuprorelinnel kezelt betegek 96,4% -a teljesítette az elsődleges végpontot. Ezt az eredményt a protokollonkénti elemzés megerősítette 97,2%, 99,4% és 96,3% -kal. Összesen 15 olyan beteg volt, akinek a tesztoszteron értéke> 50 ng/dl volt a terápia során. Ezek közül 5 beteget (2,4%) 240/80 mg degarelix-szel, 3 beteget (1,5%) 240/160 mg degarelix-rel és 7 beteget (3,5%) leuprorelinnel kezeltek. Azokat a betegeket, akiknek a tesztoszteron-koncentrációja> 100 ng/dl, vagy két egymást követő értékük> 50 ng/dl, terápiás kudarcként határoztuk meg. Ezeket a kritériumokat összesen 12 beteg teljesítette. A degarelix karokban a kezelési kudarcok száma 1,0% és 1,9%, a leuprorelin karon 3,0% között mozgott.
4. ábra: A tesztoszteronszint változása 28 nap alatt degarelix vagy leuprorelin szedésekor [24 után]
A PSA kúra szignifikáns különbséget mutatott a leuprorelin és a degarelix között: Míg a PSA érték degarelix mellett 64% (degarelix 240/80 mg) és 65% (degarelix 240/160 mg) volt, és összehasonlítva a kezdeti értékkel 2 hét múlva 4 hét után 85 vagy 83% -kal csökkent, a PSA értéke csak 18 vagy 68% -kal csökkent leuprorelin alatt (p 20 ng/ml degarelix alatt szignifikánsan hosszabb progresszió nélküli túlélést mutatott a leuprorelinhez képest (p 50% a legalacsonyabb értéknél) a degarelix csoportban 80 mg fenntartó dózissal, 9% -kal alacsonyabb fenntartó dózissal, mint 160 mg fenntartó dózissal vagy leuprorelinnel (mindkettő 14%). Ez a progresszió nélküli túlélés növekedéséhez vezetett. Ez azonban statisztikailag nem volt szignifikáns (p = 0, 1559) [26].
irodalom
1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M és mtsai. Becslések a rák előfordulásáról és halálozásáról Európában 2006-ban. Ann Oncol 2007; 18: 581-92.
2. Klotz LH, Goldenberg SL, Jewett MA, Fradet Y és mtsai. A 0 és 3 hónap közötti neoadjuváns androgén abláció randomizált vizsgálatának hosszú távú nyomon követése radikális prosztatektómia előtt. J Urol 2003; 170: 791-4.
3. G-től, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Hugosson J és mtsai. Három hónapos neoadjuváns hormonterápia a radikális prosztatektómia előtt: egy randomizált, kontrollált vizsgálat 7 éves követése. BJU Int 2002; 90: 561-6.
4. Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, Wajsman Z és mtsai; Lupron Depot neoadjuváns prosztatarák vizsgálati csoport. Neoadjuváns androgén abláció radikális prosztatektómia előtt cT2bNxMo prosztatarákban: 5 éves eredmények. J Urol 2002; 167: 112-6.
5. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S és munkatársai; Európai Urológiai Szövetség. Az EAU irányelvei a prosztatarákról. Eur Urol 2008; 53: 68-80.
6. Huggins C, Hodges önéletrajz. Tanulmányok a prosztatarákról. I. A kasztrálás, az ösztrogén és az androgén injekció hatása a szérum foszfatázra a prosztata metasztatikus karcinómájában. J Urol 2002; 167: 948-51, 952. vita.
7. Huggins C, Stevens RE Jr., Hodges CV. Tanulmányok a prosztatarákról. II A kasztrálás hatása a prosztata mirigy előrehaladott karcinómájára. Arch Surg 1941; 43: 209-23.
8. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC és mtsai. Iránymutatások a prosztatarákról. Arnhem, Hollandia: Európai Urológiai Szövetség, 2008.
9. Melton LJ 3., Alothman KI, Achenbach SJ, O’Fallon WM és mtsai. A prosztatarák kétoldali orchiectomiájának csökkenése Olmsted megyében, Minnesota, 1956-2000. Mayo Clinic Proc 2001; 76: 1199-203.
10. Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, Brausi M és mtsai. Időszakos androgénmegvonás lokálisan előrehaladott és áttétes prosztatarák esetén: a dél-európai Uronkológiai Csoport randomizált, 3. fázisú vizsgálatának eredményei. Eur Urol 2009; 55: 1269-77. Epub 2009. február 21.
11. Sato N, Akakura K, Isaka S, Nakatsu H és mtsai; Chiba prosztata tanulmányozó csoport. Időszakos androgén szuppresszió lokálisan előrehaladott és áttétes prosztatarák esetén: egy prospektív multicentrikus vizsgálat előzetes jelentése. Urológia 2004; 64: 341-5.
12. Spry NA, Kristjanson L, Hooton B, Hayden L és mtsai. A kezelés által az életminőségre gyakorolt káros hatások szakaszos androgén szuppresszióval helyreállhatnak prosztatarákban szenvedő férfiaknál. Eur J Cancer 2006; 42: 1083-92.
13. Calais da Silva FE, Calais da Silva FM, Goncalves F, Santos A és mtsai. Az életminőség mellékhatásainak és a terápia időtartamának értékelése az időszakos monoterápia versus folyamatos kombinált androgén nélkülözés III. Fázisú vizsgálatában. ASCO éves értekezlet előkészítése. J Clin Oncol 2008; 26 (15. kiegészítés): absztrakt 5064.
14. Agarwal DK, Costello AJ, Peters J, Sikaris K és mtsai. A prosztata specifikus antigén differenciális válasza a tesztoszteronra a luteinizáló hormont felszabadító hormon analóg után a prosztatarákban és a jóindulatú prosztata hipertrófiában jelentkezik. BJU Int 2000; 85: 690-5.
15. Schally AV. Luteinizáló hormon felszabadító hormon analógok: hatásuk a tumorgenezis szabályozására. Peptides 1999: 20: 1247-62.
16. Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. LHRH analógok, mint rákellenes szerek: agyalapi mirigy és az extrapituitális hatás helyei. Szakértői vélemény Investig Drugs 2001; 10: 709-20.
17. Oefelein MG, Cornum R. Nem sikerült elérni a tesztoszteron kasztrát szintjét a luteinizáló hormon felszabadító hormon agonista terápia során: a szérum tesztoszteron monitorozásának esete és egy kezelési döntési algoritmus. J Urol 2000; 164: 726-9.
18. US FOOD and Drug Administration. Plenaxis (abarelix injekciós szuszpenzióhoz), 2003. november 25. Hozzáférés ideje: 2009. február 14., elérhető: http://www.fda.gov/cder/infopage/plenaxis/default/htm
19. Weston PMT, Hammonds J, Vaughton Oleson TK, Jensen JK és mtsai. Degarelix; új GnRH antagonista tesztelt egy multicentrikus, randomizált dóziskereső vizsgálatban prosztatarákos betegeknél. BJU Int 2004; 94 (2. kiegészítés): 57.
20. Tammela T, Iversen P, Johansson J, Persson B és mtsai; Degarelix Tanulmányi Csoport. Degarelix; fázisú, multicentrikus, randomizált dózisnövelő vizsgálat, amely új GnRH receptor blokkolót tesztelt prosztatarákos betegeknél. Eur Urol Suppl 2005; 4: 228.
21. Poppel van H, Tombal B, Rosette J, Persson B és mtsai. Degarelix: Újszerű gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) receptor blokkoló - 1 éves, többközpontú, randomizált, 2. fázisú dózis-megállapító vizsgálat eredményei a prosztatarák kezelésében. Eur Urol 2008; 54: 805-15.
22. Gittelman M, Pommerville PJ, Persson BE, Jensen J és mtsai; Degarelix Tanulmányi Csoport. Egyéves, nyílt, randomizált, II. Fázisú dóziskereső vizsgálat a degarelixről a prosztatarák kezelésére Észak-Amerikában. J Urol 2008; 180: 1986-92.
23. Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal. Degarelix. 2008. december 29. Elérhető: http://www.fda.gov/cder/Offices/OODP/whatsnew/Degarelix.htm. Hozzáférés ideje: 2009. február 14.
24. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C és mtsai. A degarelix hatékonysága és biztonságossága: 12 hónapos, összehasonlító, randomizált, nyílt, párhuzamos csoportú III. Fázisú vizsgálat prosztatarákos betegeknél. BJU Int 2008; 102: 1531-8.
25. Morote J, Orsola A, Planas J, Trilla E és mtsai. A klinikailag jelentős kasztrációs szintek újradefiniálása folyamatos androgén-deprivációs terápiában részesülő prosztatarákban szenvedő betegeknél. J Urol 2007; 178: 1290-5. Epub 2007 augusztus 14.
26. Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schröder F és mtsai. Degarelix vs. leuprolide kezelés előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél: PSA kudarcok egy randomizált, III. Fázisú vizsgálat (CS21) EAU 2009 poszter ülésén.
27. Heidenreich A. A triptorelin-pamoát (Pamorelin ®) klinikai hatékonysága és biztonságossága 1432 beteg előrehaladott prosztatarákának kezelésében. DGU 2008 poszter ülés.
28. McLeod D, Zinner N, Tomera K, Gleason D és mtsai; Abarelix Tanulmányi Csoport. 3. fázisú, multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat az abarelix és a leuprolid-acetát összehasonlításában prosztatarákban szenvedő férfiaknál. Urology 2001; 58: 756-61.
29. Soloway MS, Chodak G, Vogelzang NJ, Block NL és mtsai. Zoladex kontra orchiectomia az előrehaladott prosztatarák kezelésében: randomizált vizsgálat. Urology 1991; 37: 46-51.
30. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, Griffiths K. Az LHRH analóg (Zoladex) és orchiectomia összehasonlítása metasztatikus prosztata carcinomában szenvedő betegeknél. Br J Urol 1991; 67: 502-8.
31. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL és mtsai; Zoladex Prosztata Vizsgálati Csoport. A goserelin versus orchiectomia az előrehaladott prosztatarák kezelésében: egy randomizált vizsgálat végeredményei. Urológia 1995; 46: 220-6.
32. Sarosdy MF, Schellhammer PF, Soloway MS, Vogelzang NJ és mtsai. Endokrin hatások, hatékonyság és tolerálhatóság egy 10,8 mg-os goserelin-acetát depó készítményben, amelyet 13 hetente adnak előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknek. BJU Int 1999; 83: 801-6.
33. Csere HW, Zerbib M, Pagano F, Coptcoat MJ. Randomizált, nyílt, címkézett összehasonlító vizsgálat az 1M és 3M leuprorelin-acetát depó hatékonyságáról, biztonságosságáról és tolerálhatóságáról előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél. Eur Urol 1996; 30 (1. kiegészítés): 7–14.
34. Jocham D. Leuprorelin három hónapos depó előrehaladott és áttétes prosztatarák kezelésében: hosszú távú nyomon követési eredmények. Urol Int 1998; 60 (2. kiegészítés): 18-24.