Diabetes mellitus - az új gyógyszerek fontossága • online háziorvos

Az inkretinek és hatásaik felfedezése új anyagok kifejlesztéséhez vezetett. Először tűnik úgy, hogy hosszú távon befolyásolható legyen a diabetes mellitus lefolyása. Mennyire fontosak az úgynevezett GLP-1 analógok és a DPP-4 inhibitorok a cukorbetegség terápiájában? Milyen előnyökkel járnak a bevett anyagokkal szemben? Mi a helyzet a biztonsággal? Mikor kell felhasználni őket, és mibe kerül az innovatív kezelés?

fontossága

A 2-es típusú cukorbetegség előfordulása évek óta növekszik világszerte. Németországban a cukorbetegség elterjedtsége a teljes felnőtt populációban jelenleg 5-8%. A kezelési irányelvek legutóbbi frissítése óta, a korábbi ajánlásokkal ellentétben, a cukorbetegség diagnosztizálásakor az általános intézkedések mellett már jelzés is volt a gyógyszeres terápiára - azaz d. R. metforminnal.

Probléma: Progresszív tanfolyam

A 2-es típusú cukorbetegség jellemzője azonban a klinikailag progresszív lefolyás, amelyet a növekvő béta-sejtek diszfunkciója és az inzulinrezisztencia okoz. Megfelelő vércukorszint-szabályozás és a hiperglikémia hosszú távú normalizálása a betegek többségénél nem érhető el a kialakított kezelési lehetőségekkel: a betegek kevesebb mint felénél 7% alatti HbA1c-érték érhető el. A 2-es típusú cukorbetegség orális gyógyszerekkel végzett gyógyszeres kezelése hosszú távon nem képes befolyásolni a betegség e krónikus, progresszív jellegét. Ezenkívül az orális antidiabetikus szerekkel folytatott terápiát korlátozza az a tény, hogy a korábban használt anyagokat már nem írták fel (glitazonok), vagy csak speciális indikációkra (glinidekre) írhatók fel a törvényes egészségbiztosítás költségén 2010 óta. 2011. február 21-én azonban a szövetségi egészségügyi minisztérium kifogásolta ezt a döntést. A repaglinid és a nateglinid továbbra is felírható.

Az inkretin rendszer

A GLP-1 és GIP inkretinek patofiziológiai szerepének felfedezése az inzulin glükózstimulált stimulációjában új terápiás lehetőségeket nyitott meg a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében. A GLP-1 fiziológiailag felszabadul a belekben étkezés után, és a glükóztól függően fokozott inzulintermeléshez és inzulin felszabaduláshoz vezet a ß-sejtekből. Ezek a hatások a vércukorszinttől függenek: a GLP-1 csak a vércukorszint küszöbérték felett fejti ki hatását, normál vércukorszintnél kevésbé aktív, 65 mg/dl alatti vércukorszintnél teljesen elveszíti inzulininotrop hatását. Ezenkívül a GLP-1 gátolja a gyomor ürülését és a glükagon szekrécióját, és központi mechanizmusok révén az élelmiszer-bevitel csökkenéséhez és így a testtömeg csökkenéséhez vezet.

Állatkísérletekben azt is kimutatták, hogy a GLP-1 elősegíti az új β-sejtek képződését és csökkenti azok programozott sejtpusztulását. A GLP-1 antidiabetikumként történő klinikai alkalmazását azonban korlátozza az intravénás/szubkután folyamatos beadás szükségessége és az enzimatikus dezaktiválás miatt rövid, 1-2 perc felezési ideje.

GLP-1 analógok és DPP-4 inhibitorok

A gyógyszerészeti fejlesztések lehetővé tették az inkretinek hatásainak alkalmazását a cukorbetegség kezelésében kétféle módon:

  • GLP-1 analógok vagy inkretin utánzó szerek ugyanúgy működnek, mint a GLP-1 ugyanazon a receptoron keresztül, de a megváltozott fehérjeszerkezet miatt a DPP-4 lebontó enzim nem inaktiválja őket olyan gyorsan. Ennek az anyagosztálynak az első képviselője az exenatid (Byetta®) volt. A GLP-1 analóg liraglutidot (Victoza®), amely szerkezetileg még inkább hasonlít a GLP-1-re, 2009. június 30-án hagyták jóvá. A liraglutid felezési ideje 12-15 óra. 2011. július 17-től az exenatidot hosszú távú hatású GLP-1 analógként is jóváhagyják a diabetes mellitus kezelésében heti egyszeri alkalmazásra (kereskedelmi név: Bydureon®). A mai napig a GLP-1 analógokat csak szubkután adták be.A DPP-4 inhibitorok gátolják a szervezet saját GLP-1 lebomlását azáltal, hogy gátolják a dipeptidil-peptidáz-4 enzimet, amely normálisan gyorsan inaktiválja a GLP-1-et. Ennek célja az endogénebben felszabaduló GLP-1 megőrzése az aktív formában.
  • DPP-4 inhibitorok ugyanakkor gátolják a glükagon szekrécióját is, és így csökkentik a vércukorszint emelkedését a glükózbevitel után. Három, a mai napig jóváhagyott képviselő a szitagliptin, a vildagliptin és a szaxagliptin.

A GLP-1 analógok jóváhagyása és hatása

A betegek liraglutiddal is fogynak. Az exenatiddal ellentétben az antitestképződés láthatóan kevésbé figyelhető meg. A 3 ml előretöltött injekciós toll 18 mg liraglutidot tartalmaz, és kb. 61 euróba kerül (12/03-tól). További GLP-1 analógok a III. Fázisú klinikai fejlesztés alatt állnak.

A DPP-4 inhibitorok jóváhagyása és hatásai

Eddig három szelektív DPP-4 gátlót hagytak jóvá Németországban: a szitagliptint (2007. március), a vildagliptint (2008. január) és a szaxagliptint (2009. október) (lásd 2. táblázat). További gliptinek jóváhagyását kérték, mások a klinikai vizsgálatok III. Fázisában vannak. Az új orális antidiabetikus gyógyszer, a linagliptin (Trajenta®) egyelőre nem lesz elérhető a betegek számára Németországban, bár Európában 2011-ben hagyták jóvá. Ennek hátterében az úgynevezett AMNOG folyamat korai haszonértékelése áll. A gyógyszergyártók attól tartanak, hogy az anyag terápiás előnyeit és pozitív tulajdonságait nem lehet eléggé figyelembe venni.

Szitagliptin A (Januvia®, Xelevia®) olyan 2-es típusú cukorbetegek számára engedélyezett, akik étrenddel és fizikai aktivitással, valamint metforminnal vagy glitazonnal vagy szulfonilkarbamid-származékkal történő monoterápiával (metformin ellenjavallatok vagy intolerancia esetén) nincsenek megfelelő kontroll alatt. A szitagliptin metforminnal és szulfonilkarbamid-származékkal kombinálva is kapható, azaz H. hármas kombinációban, jóváhagyva. A szitagliptin monoterápiaként és inzulinnal kombinálva is jóváhagyást kapott. A napi adag 100 mg naponta egyszer; a veseműködés enyhe károsodása (GFR> 50 ml/perc) esetén nincs szükség az adag módosítására. A károsodott vesefunkció jóváhagyása új: a 30 és 50 ml/perc közötti GFR jóváhagyott dózisa naponta egyszer 50 mg, 50 ml/perc GFR esetén az adag módosítása nem szükséges. Ha a GFR 50 ml/perc), az adag módosítása nem szükséges, mérsékelt vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén az adag napi egyszer 2,5 mg. Eddig a szaxagliptin alkalmazása nem ajánlott végstádiumú vesebetegség esetén. 28 db 5 mg szaxagliptin tabletta ára körülbelül 59 € (2012.03.03-án).

GLP-1 analógok és DPP-4 inhibitorok alkalmazása időseknél

A várható élettartam növekedése miatt a cukorbetegségben szenvedő idős emberek kezelése egyre fontosabbá válik a mindennapokban. Idősek esetében a tárgyalt anyagokat a következőképpen hagyták jóvá:

  • Szitagliptin: nincs szükség az adag módosítására; korlátozott adatok állnak rendelkezésre a 75 évesnél idősebb emberekről.
  • Vildagliptin: 65 évesnél idősebb embereknél nincs dózismódosítás
  • Szaxagliptin: nincs dózismódosítás kizárólag az életkor alapján; óvatos alkalmazás 75 évnél idősebb embereknél, korlátozott adatok állnak rendelkezésre.
  • Exenatid: A Byetta®-t óvatosan kell alkalmazni 70 évesnél idősebb betegeknél, és az adag 5 μg-ról 10 μg-ra történő emelésének konzervatívnak kell lennie. A 75 évesnél idősebb betegeknél a klinikai tapasztalatok nagyon korlátozottak. Bydureon®: az életkor függvényében szükséges az adag módosítása. Mivel azonban a veseműködés az életkor előrehaladtával romlik, figyelmet kell fordítani a beteg veseműködésére. A klinikai tapasztalatok 75 évnél idősebb betegeknél nagyon korlátozottak.
  • Liraglutid: 65 év feletti időseknél nincs szükség az adag módosítására. 75 évesnél idősebb betegeknél a terápiás tapasztalatok korlátozottak.

Biztonsági szempontok

Az új anyagok használatát természetesen a hosszú távú biztonságra vonatkozó adatok hiánya jellemzi. A DPP-4 inhibitorok korábbi használatuk során jó biztonsági profilt mutattak. A GLP-1 analógokhoz hasonlóan azonban a hasnyálmirigy-gyulladás előfordulásáról is beszámoltak, az ok-okozati összefüggés nem világos. A beteget erről tájékoztatni kell. Feltételezték az immunrendszerre gyakorolt ​​hatást, a klinikai jelentőség szintén nem egyértelmű.

A GLP-1 analógok kapcsán korán felvetődött a pancreatitis fokozott előfordulásának gyanúja. C-sejtes karcinómákat is megfigyeltek, ha patkányokban nagyon nagy dózisú liraglutidot alkalmaznak. Ezenkívül más daganatos entitásokról is beszámoltak a GLP-1 terápia során. Itt is tisztázatlan az ok-okozati összefüggés. Kétségtelen, hogy a 2-es típusú cukorbetegeknél azonban megnő a különböző rosszindulatú daganatok kockázata, ezért mindenképpen be kell tartani az ajánlott korai tumor-felderítési vizsgálatokat. A Német Diabetes Társaság a következőképpen fejezte ki magát (6/2011): "A Német Diabetes Társaság (DDG) javasolja az úgynevezett inkretin alapú hatóanyagok, például DPP-4 inhibitorok vagy GLP-1 analógok felírásának gyakorlatát."

Incretin alapú terápiák - kit használjon?

Az inkretin alapú terápiákat olyan betegeknél alkalmazzák, akik már nem reagálnak megfelelően a metforminra, vagy akiknek ellenjavallata vagy intoleranciája van a metforminnal szemben. A DPP-4 inhibitorok alkalmazása szintén érdekesnek tűnik, különösen idős embereknél és károsodott vesefunkcióval. Néhány DPP-4 inhibitor jóváhagyása károsodott veseműködésű betegeknél, beleértve a dialízist is, szinte egyedülálló az orális terápiák esetében.

Az intolerancia tekintetében azonban gyakran tévesen vádolják a metformint. Különösen a gyomor-bél toleranciája javítható az evés közben vagy után, kezdetben este, és lassan növelve az adagot. A metformin céldózisának 2 x 1 g-nak kell lennie.

Sok diabetológus ma már inkább a DPP-4 inhibitorokat részesíti előnyben a metformin kombinációs partnereiként. A Németországban még mindig elterjedt szulfonilureák, mint kombinációs partnerek, szintén csökkentik a HbA1c-t, de a betegség során gyakoribb a hipoglikémia és a súlygyarapodás. Mindkét tényező negatívan befolyásolja a cukorbeteg túlélését. Hosszú ideje bizonyíték van arra is, hogy a szulfonilureák a kardiovaszkuláris kockázat növekedéséhez vezetnek.

A GLP-1 analógok v. a. mérlegelni kell, ha a beteg elhízott, és a páciens jelentős súlyra tett szert kifejezett inzulinrezisztenciával az inzulininotróp terápia során. Összességében elmondható, hogy a GLP-1 analógok egyelőre speciális indikációt jelentenek. A beteget tájékoztatni kell a biztonsági szempontokról, a vett C-sejtes karcinómákkal kapcsolatos anamnézisről, és ha szükséges, a pajzsmirigy vizsgálatáról.

Következtetés

A GLP-1 analógok és a DPP-4 inhibitorok olyan új anyagok, amelyek a korábbi OAD-hoz hasonlóan hatnak a HbA1c-re, az éhgyomorra és az étkezés utáni vércukorszintre. Speciális anyagosztály-tulajdonságként elképzelhető a cukorbetegség progressziójának gátlása és a kardioprotektív hatások. A DPP-4 inhibitorok súly-semlegesek, a GLP-1 analógoknál súlycsökkenést is rögzítenek. A hipoglikémia általános aránya nagyon alacsony, míg a gyomor-bélrendszeri mellékhatások és a jelenleg csak szubkután alkalmazás módja kedvezőtlen, különösen a GLP-1 analógok esetében.

A GLP-1 analógok és a DPP-4 inhibitorok hosszú távú használatáról még nem állnak rendelkezésre adatok, így kétségtelenül szükség van a hosszú távú hatások gondos figyelemmel kísérésére. A DPP-4 inhibitorok havi terápiás költségei körülbelül háromszor olyan magasak, mint a metformin esetében. A GLP-1 analógok költségeit nehezebb kiszámítani az inzulinhoz képest, mivel az inzulin dózisát titrálni kell. 30 NE glargin inzulin alapján a GLP-1 analógok költségei körülbelül kétszer olyan magasak.