Diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin-limfóma

lymphoma a szövet védekező rendszerét képező szövetrákok csoportjának része, nevezetesen az immunrendszer vagy más néven reticuloendothelialis rendszer. A legtöbb lymphoma a szinten kezdődik nyirokcsomók de előfordulhatnak extranodális helyeken is, mint a nádor mandulák, máj, gyomor, bőr, vese vagy tüdő.

nagy B-sejtes

A limfóma egyfajta rák, amely az életkor előrehaladtával gyakoribb, és a nemek szerinti megoszlás a következőképpen oszlik meg: férfiak: nők - 2: 1. (4)

Nagy B-sejtes non-Hodgkin-limfóma a leggyakoribb altípusa Agresszív non-Hodgkin-limfóma (1), hónapok nagyságrendű fejlődésével és végzetes tünetekkel, a kezelés megkezdése nélkül. (3)

Diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin-limfóma között alkot A Non-Hodgkin-limfómák 30-58% -a, évi 3,8/100 000/év gyakorisággal. Ennek a betegségnek a megjelenését az életkor elősegíti. Ennek az állapotnak az örökletes kórelőzményét, az autoimmun betegségeket, a HIV vagy a hepatitis C fertőzést, valamint a fiatal felnőttek magas testtömegindexét és bizonyos foglalkozási expozíciókat a nem Hodgkin-limfóma kialakulásának magas kockázati tényezőként sorolták be.

Az elmúlt években a Non-Hodgkin-limfómával diagnosztizált betegek túlélési aránya jelentősen megnőtt Európában. (2)

A diffúz non-Hodgkin nagy B-sejtes lymphoma szokásos kezelése a következő immun-kemoterápia: A rituximab, a ciklofoszfamid, a doxorubicin, a Vincristine és a prednizon, vagy az R-CHOP-kezelés, amint az szintén ismert, az esetek 60% -ának gyógyulási arányához vezet. Azok a betegek, akik nem képesek kezelni ezt a kezelést, vagy akiknek visszaesése van, rossz prognózissal rendelkeznek: a 3 éves túlélési arány 20%. A diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin-limfóma megköveteli egyénre szabott kezelés, ezen betegek túlélésének és prognózisának javítása érdekében. (1)

okoz

A mai napig nem azonosítható ok miatt a nagy B-sejtes Non-Hodgkin-limfóma kialakulásáért felelős személyeket felszámítják B sejt csíraközponttal és aktivált B-sejt, a genetikai profil elérését követően azonosítják. Az esetek 15% -a azonban továbbra is osztályozatlan, úgy vélik, hogy a limfoid sejtvonal differenciálódásának különböző stádiumaiból származó más sejtekből származnak. (3)

Bizonyos vírusok állatkísérletek során kimutatták, hogy limfómát okoznak, de emberben nem mutattak ki jelentős szerepet.

HIV-fertőzött vagy emberi immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő emberek, transzplantált betegek vagy immunszuppresszív terápián átesett betegek hajlamosak az egész életen át tartó limfóma kialakulására. (4)

Ennek a molekuláris azonosításnak szerepe van a prognózis előrejelzésében, így aktivált B-sejtekkel rendelkező emberek alacsonyabb a prognózisa, kedvezőtlen reakcióval reagálva az R-CHOP kezelési rendre (3 éves túlélési arány: 45% vs. 75%, aktivált B-sejt nélküli betegeknél).

Ezek a molekuláris altípusok azonban az ilyen típusú kezelések kulcsa Non-Hodgkin-limfóma, a különböző onkogén jelátviteli utak miatt, és kedvező terápiás válasz kiigazításához vezethet. (3)

B-sejt csíracentrummal limfoid sejtekből származik, amelyek a csíraközpontból származnak, és olyan géneket expresszálnak, amelyek a B-sejtek csíraközpontjában normálisan azonosulnak, például: CD10, LMO2 és a transzkripciós represszor gén BCL6. Ezen sejtek 30-40% -ánál van t transzlokáció (14; 18), 30% -uknál c-rel amplifikáció, 20% -nál mutációk vannak az EZH2 metiltranszferázok hisztonjaiban és 10% -uknál PTEN deléció van; mindezek a változások nem léteznek az aktivált B-sejtben.

B sejt aktiválva a plazmablasztikus stádiumban lévő B-sejtekből származik, a csíracél kijárata közelében, és gyakran kifejezi a géneket az érett sejtek plazmájában. Ennek a sejtnek a jellegzetességét az NF-KB jelátviteli út aktiválása képviseli, amelynek szerepe van a proliferációban, az apoptózis gátlásában és támogatja a sejtek túlélését. Ezek a szerepek a CBM komplex aktiválásának köszönhetők, amelyek magukban foglalják: CARD11, BCL10 és MALT1, amelyek normális limfocitákban átmenetileg aktívak az antigén stimuláció után. Aktivált B-sejtben ez a CBM komplex aktiválható különböző aberrációk miatt: a CARD11 10% -os mutációi és a többi esetben a krónikus B sejt receptor aktiválása.

A prognózis kifejezéséhez fontos a származási sejt felfedezése, ezért kötelező a molekuláris altípus meghatározása. Sajnos a génexpressziós profil azonosítása rutinszerűen nem áll rendelkezésre, mivel a standard tesztkészlet nem kerül kereskedelmi forgalomba. A leggyakrabban használt Hans algoritmus, amely a következő géneket tartalmazza: CD10, BCL6 és MUM1. Ez is elérhető Tally algoritmusa, a következőkből áll: FOXP1, GCET1, CD10, MUM1 és LMO2 bizonyult a legerőteljesebbnek, de ezek az algoritmusok a génexpressziós profil tökéletlen alternatívája maradnak.

MYC onkogének, bár jellemző a Burkitt-limfómára, a nagy B-sejtes non-Hodgkin-limfómában szenvedő betegek körülbelül 10% -ánál találhatók meg. Jelenlétük serkenti a sejtek szaporodását és fejlődését, előrejelezve az R-CHOP rend szerint kezelt betegek rosszabb prognózisát.

A MYC és a BCL2 kettős transzlokációja az esetek 5% -ában fordul elő, és ez az úgynevezett kezelés-refrakter csoport, amelynek túlélési aránya körülbelül 8 hónap. Mindkét onkogén expressziója gyakoribb azoknál a betegeknél, akiknek a sejtje az aktivált B sejtben található, és hozzájárulhat e betegek rövidebb túléléséhez.

Ezen adatok nyomán ajánlott elemezni a diagnózis felállításakor a MYC és BCL2 onkogének jelenléte vagy hiánya, mind a transzlokáció, mind a túlexpresszió miatt. (3)

jelek és tünetek

A klinikai képet a következő tünetek indíthatják:

  • fáradtság,
  • étvágytalanság,
  • fogyás és
  • fájdalommentes és határozott lymphadenopathia. (4)

Ezenkívül a következők lehetnek a vádak részei: hepatosplenomegalia ez a leggyakoribb, amelyet extranoduláris lokalizációk követnek: máj, bél, izom, csontváz, tüdő, központi idegrendszer, orrmelléküregek vagy bőr, valamint negatív vérkultúrákkal járó láz. Láz, fogyás és izzadó képezi a B tüneteket.

Vészhelyzetek a non-Hodgkin-limfómában képviselheti: mediastinalis obstrukció, obstruktív nephropathia, hypercalcaemia és metabolikus egyensúlyhiány. Az ascites és a mellhártyagyulladás a végső szakaszra jellemző. A beteg gerincvelői elégtelenségben, trombocitopéniában vagy autoimmun hemolízisben is szenvedhet. (5)

Diffúz non-Hodgkin limfóma diagnózisa nagy B-sejtekkel

Ennek a patológiának a diagnózisát a hematopatológiai központ molekuláris elemzéssel és az anomáliák fenotípusos és genetikai aspektusának kimutatásával.

A diagnózis aranyszínvonala az műtéti biopszia. Ez lehetővé teszi a csomópont architektúrájának elemzését, valamint a fenotípusos és molekuláris elemzést. Az ideális gyűjtemény egy nem rögzített mintából áll, amely lehetővé teszi az áramlási citometriás elemzést, és életképes DNS-t és RNS-t biztosít a helyes elemzéshez.
A tű- vagy endoszkópos szúrást azoknak a betegeknek kell fenntartani, akik nem képesek kivágási biopszián átesni. A finom tűszúrást nem szabad diagnosztizálni.

A diagnózist meg kell erősíteni immunhisztokémiai, áramlási citometriás vagy mindkettővel. A tipikus immunhisztokémiai kép feltárná: CD5, CD10, CD20, CD23, CD79a, BCL2, BCL6, MYC, Ki67, IRF4, CyclinaD1 és EBER-1 felhasználható a nem diffúz B típusú sejtekkel rendelkező nem Hodgkin-limfóma azonosítására, Ebstein-Barr pozitív.

Bizonytalan diagnózis esetén a B-sejtek monoklonalitásának kimutatását PCR-rel kell elvégezni.

A génexpressziós profil által biztosított eredetsejt-fenotípus fő prognosztikai tényező. A csíracentrum-fenotípussal rendelkező tumorok prognózisa jobb, mint a B-sejtes fenotípusúaké.

A MYC és a BCL2 gének pozitivitása egyszerre, fenntartott prognózishoz vezet, de lehetőség szerint meg kell határozni, különösen olyan betegeknél, akiknek kezelése gyógyító, in situ fluoreszcencia hibridizációt alkalmazva. (2)

színpadra állítás az alábbiak szerint végezzük: objektív vizsgálat, teljesítményállapot és a B tünetek elemzése.

Ann-Harbor osztályozás:

  • I. Egyetlen nyirokcsomó érintése vagy egyetlen extralymphaticus hely befolyásolása
  • II. Két vagy több nyirokcsomó károsodása a membrán ugyanazon oldalán vagy egyetlen extralymphaticus hely a membrán ugyanazon oldalán
  • III. A rekeszizom mindkét oldalán található nyirokcsomók károsodása
  • IV. Legalább egy extralymphaticus szerv diffúz károsodása nyirokcsomó érintettséggel vagy anélkül

Nemzetközi előrejelzési index (IPI):
Kockázati tényezők:

  • életkor> 40 év
  • LDH> normális
  • III-IV. Szakasz
  • Teljesítménymutató 2-4
  • Extralymphatikus helyek> 1

Kockázati kategóriák → Becsült 3 éves túlélési ráta (26–29)
Alacsony 0-1 → 91 (89-94)
Alacsony közepes 2 → 81 (73-86)
Magas átlag 3 → 65 (58-73)
Magasság 4-5 → 59 (49-69)

Nemzetközi életkor-prognózis index (aaIPI):
Kockázati tényezők:

  • LDH> normális
  • III-IV. Szakasz
  • Teljesítménymutató 2-4

Kockázati kategóriák → Becsült 3 éves túlélési ráta (26–29)
Alacsony 0-1 → 98 (96-100)
Alacsony közepes 1 → 92 (87-95)
Magas átlag 2 → 75 (66-82)
Magasság 3 → 75 (66-82)

Hemoleukogram, biokémia, beleértve az LDH-t, a húgysavat és a hepatitis B, a hepatitis C és a HIV szűrővizsgálatai szükségesek. Fehérje elektroforézis ajánlott.

A legújabb irányelvek szerint az FDG-PET-t vagy a CT-t tekintik a stádium választásának. A PET-CT pontosabb, mint a kontrasztot fokozó CT, de a gyakorlatban a kontrasztos CT-t gyakrabban használják.

Az FDG medulláris punkció érzékenyebb, mint a medulláris biopszia defektus.

A központi idegrendszeri elváltozások esetén a választott képalkotó módszer a mágneses rezonancia képalkotás.

A magas kockázatú betegeknél diagnosztizálni kell az ágyéki lyukasztást. Az áramlási citometria kiemeli a cerebrospinális folyadék sejtjeit.

A kezelés előtt elemezni kell a szívműködést, és nem szabad kizárni a meddőség kockázatát és a termékenység fenntartásának módszereit. (2)

Kezelés

A kezelési rendet az életkor, a nemzetközi prognosztikai index (IPI) és a nagy dózisok kezelésének lehetősége szerint kell megválasztani.

Nagy daganatos képződmények esetén az orális prednizonon alapuló előfázis alkalmazása a tumor lízis szindróma elkerülése érdekében javasolt. Kerülni kell a hematológiai toxicitás miatti dóziscsökkentést.

Ha a lázas neutropeniával, mint a kemoterápiás gyógyszerek káros hatásával foglalkozunk, profilaktikusan javasolt a hematopoietikus növekedési faktor beadása, ha a kezelésnek gyógyító szándéka van, valamint 60 év feletti betegek. (2)

I. vonalú kezelési sémák

  • R-CHOP: Rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, Vincristine, prednizon
  • Dózissűrű R-CHOP14
  • Dózis-korrigált EPOCH: Etopozid, Vincristine, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Prednisone + Rituximab

Másodlagos kezelési rendszerek

  • DHAP: Dexametazon, Cispaltin, Citarabin +/- Rituximab
  • ESHAP: etopozid, metilprednizolon, citarabin, ciszplatin +/- Rituximab
  • GDP: gemcitabin, dexametazon, ciszplatin/karboplatin +/- rituksimab
  • GemoX: gemcitabin, oxaliplatin +/- Rituximab
  • ICE: ifoszfamid, karboplatin, etopozid +/- Rituximab
  • ME: Mesna, Ifosfamid, Mitoxantrone, Etoposide +/- Rituximab (6)

Ajánlások diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin-limfóma esetén

Átértékelés

Arany szabvány: FDG/PET-CT

Metabolikus válasz kategóriák:
I. Teljes metabolikus válasz:
Maradék aktivitás = 0
Deauville-pontszám = 1-3
CT = maradék tömegekkel/anélkül
FDG = nincs gerincvelő sérülés
II. Maradék betegség
Deauville-pontszám = 4-5

Maradék aktivitás - részleges metabolikus válasz (csökkent felvétel)

  • Nincs metabolikus válasz (nincs változás a legutóbbi értékeléshez képest)
  • Progresszív betegség (fokozott felvétel)

Egy újonnan észlelt vízgyűjtő terület Deauville 5 besorolású, és a betegség progresszív állapotát jelzi. Biopszia vagy CT újbóli értékelése ajánlott.

Félidős értékelés

CT vagy PET-CT 3-4 kemoterápiás ciklus után, és a terápia megváltoztatását ekkor az új irányelvek nem javasolják.
A PET-CT 1-2 ciklus után történő elvégzése szerepet játszik a prognózis értékelésében, de egyelőre klinikai vizsgálatokra van fenntartva.

Utánkövetés

Előzmények és objektív vizsgálatok - 3 hónapon át 12 hónapig, 6 hónapnál 2 évig, majd 1 éven keresztül, fokozott figyelemmel a másodlagos daganatok kialakulására vagy a kemoterápia utáni káros hatások előfordulására.
A vérképet 3., 6., 12. és 24. hónapban értékelni kell, ezt követően szükség esetén.
Képalkotó vizsgálatok a CT-kezelés befejezése után 6, 12 és 24 hónappal.
A PET-CT monitorozása nem ajánlott.

Diffúz vagy visszatérő nagy B-sejt diffúz non-Hodgkin-limfóma

Az esetek több mint 30% -a megismétlődik. A kezdeti prognosztikai tényezők mellett a korábban alkalmazott kezelés és a kezdeti kezeléstől számított időtartam a legfontosabb.
A diagnózist biopsziával kell elvégezni, mielőtt a második vonalbeli terápiát megkezdenék. Ebben az esetben a tűmag biopsziát elfogadják első vonalbeli vizsgálatként.

Személyre szabott terápia diffúz non-Hodgkin-limfómában nagy B-sejtekkel

A molekuláris és patogenetikai heterogenitás vizsgálatának előrehaladása új molekulák megjelenéséhez vezetett, amelyek hatással voltak a Non-Hodgkin-limfóma különböző altípusaira, vagy bizonyos molekulákra irányultak.
bortezomib (proteoszomális inhibitor) vagy lenalidomid (pleiotróp aktivitású immunmodulátor), vagy kimutatták, hogy hatással van az aktivált B-sejtre jellemző NF-kB konstitutív aktivációs útra.
Bortezomib + DA-EPOCH (dózissal módosított etopozid, Vincristine, Doxorubicin, ciklofoszfamid és prednizon) refrakter vagy visszatérő aktivált B-sejtes lymphoma esetén.
lenalidomid monoterápia csíra nem B-sejt altípusra.
Ibrutinib (tirozin-kináz inhibitor) szelektív aktivitással rendelkezik az aktivált B-sejtekkel szemben.
Ibrutinib + R-CHOP ígéretes eredményeket mutatnak a nem ivarsejt B-daganatokkal kapcsolatban. (2)