Diplomamunka A GENERATÍV FOLYAMAT ÉS AZ ÚJ POLIMER VEGYÜLETEK FEJLESZTÉSE
Diplomamunka A GENERATÍV FOLYAMAT ÉS AZ ÚJ POLIMER VEGYÜLETEK FEJLESZTÉSE SZEMÉLYRE SZABÁLYOZOTT koponya és arcimplantátumokra Alois Anton Tax nyújtotta be a Graz Orvostudományi Egyetem összes orvostudományi doktorának (Dr. med. Univ) tudományos fokozatának megszerzéséhez - az Egyetem Idegsebészeti Klinikáján végzett kutatási egység kísérleti neurotraumatológia egyetemi-prof. a Dr. az rer.nat Ute Schäfer Grazban 2016. május 22-én
Nyilatkozat ezennel kijelentem becsületemre, hogy a jelen művet önállóan és külső segítség nélkül írtam, hogy a megadottakon kívül más forrásokat nem használtam, és hogy a használt szavakat szó szerint vagy a tartalomra mint olyanokra azonosítottam. Graz 2016. május 22-én Alois Anton Tax eh. I
Köszönetnyilvánítás Ezen a ponton szeretnék köszönetet mondani mindazoknak, akik támogattak a dolgozat elkészítésében. Külön köszönet illeti Ms. Egyetem-Prof. a Dr. in rer. nat. Ute Schäfer és Univ. - Ass. Dr. med. Gord von Campe a lehetőségért és a bizalomért, hogy részt vehessen a projektben. Ezúton is szeretnék köszönetet mondani Muammer Ücal úrnak a téma bevezetéséért, minden segítségért és a kellemes együttműködésért. Köszönet illeti Magr. A (FH) Ulrike Zefferert szervezeti támogatásáért. Nagyon köszönöm a páromnak és minden barátomnak, akik szívesen adtak értékes idejüket arra, hogy különböző módon támogassanak. Mindenekelőtt szeretnék köszönetet mondani szüleimnek és testvéreimnek folyamatos támogatásukért. ii
Tartalomjegyzék KÖNYVTÁRAK. VII. ÁBRÁK FELSOROLÁSA. VII. TÁBLÁZATOK FELSOROLÁSA. VII. RÖVIDÍTÉSEK FELSOROLÁSA. VIII. FŐ RÉSZ. 1 1 BEVEZETÉS. 2 1.1 HÁTTÉR. 2 1.2 3D NYOMTATÁS. 4 1.3 MŰANYAGOK. 6 1.4 A PROBLÉMA BEÁLLÍTÁSA. 7 2 ANYAG ÉS MÓDSZEREK. 9 2.1 TANULMÁNY TERVEZÉSE. 9 2.2 FOLYAMATFEJLESZTÉS. 10 2.2.1 Az implantátum értékelése. 11 2.3 VIZSGÁLATI ÁLLATOK. 12 2.4 FOGYASZTÁLYOK. 13 2.5 KÍSÉRLETI BEÁLLÍTÁS. 14 2.5.1 Sebészeti módszerek. 14 2.5.1.1. Craniotomia. 16 2.5.1.2. Újratelepítés. 17 2.5.1.3 Önbeültetés. 18 2.5.2 Kontrollcsoportok. 19 2.5.2.1 Egészséges kontroll. 19 2.5.2.2 Ragasztószabályozás. 19 2.5.2.3 Anesztézia kontroll. 19 2.5.3. Az intervenció utáni ellátás. 20 2.5.4 Képalkotás. 21 2.6 DIGITIZÁLÁS ÉS MODELLKÉSZÍTÉS. 21 2.6.1 3D csontmodell. 21 2.6.2 Háló modellezése. 22 2.7 AZ IMPLANTÁL ELŐÁLLÍTÁSA. 26 2.7.1 3D nyomtatás. Kr. E. 26
2.7.2 Az implantátum előkészítése. 26 2.8 ADATGYŰJTÉS ÉS ELEMZÉS. 27 2.8.1 Eutanázia és szerveltávolítás. 27 2.8.2 Mikrotómia és immunhisztokémiai festés. 27 2.8.3 Működési protokoll. 28 2.8.4 Kvantitatív értékelés. 28 3 EREDMÉNYEK. 29 3.1 DIGITIZÁLÁS ÉS IMPLANTÁLT TERVEZÉS. 29 3.1.1 Modellalkotás. 29 3.1.1.1. Egylépcsős képalkotás. 30 3.1.1.2 Kétlépcsős képalkotás. 32 3.1.2 Modellezési módszerek. 34 3.1.2.1. 1. módszer: Tükör. 34 3.1.2.2. 2. módszer: Ketrec. 35 3.1.2.3 3. módszer: Pre/Post. 35 3.1.2.4 A módszerek befejezése. 36 3.1.3 A módszer megválasztása. 38 3.1.3.1 Időtartam. 38 3.1.3.2 Különbségek. 39 3.1.4 Implantátum értékelése. 39 3.1.5 Végleges implantátum kialakítás. 40 3.1.5.1. Időtartam. 41 3.1.5.2 Tárhelyigény. 41 3.2 A VIZSGÁLAT ELJÁRÁSA. 43 3.2.1 Kontrollcsoport. 43 3.2.2 A művelet menete. 43 3.3 KLINIKAI FEJLESZTÉS. 45 3.3.1 Öt napos nyomon követés. 46 3.3.2 Két hét követés. 47 4 MEGBESZÉLÉS. 48 IRODALOMJEGYZÉK. 55 vi
Az ábrák felsorolása 1.1. ÁBRA KÖTÖTT FELHASZNÁLATOS MODELLEZÉS. 5 2.1. ÁBRA - ÜZEMBE HELYEZÉSEK. 16 2.2. ÁBRA - Csontmodell. 22 2.3. ÁBRA A csontmodell beállítása. 23 2.4. ÁBRA LÉPÉSRE VONATKOZÓ IMPLANTÁLT TERVEZÉS. 25 3.1. ÁBRA - A csontmodell létrehozása. 30 3.2. ÁBRA SZEGMENTÁLÁSI FOLYAMAT. 31 3.3. ÁBRA - A HÖLDÖTT ÉRTÉKEK ÖSSZEHASONLÍTÁSA. 32 3.4. ÁBRA 1. MÓDSZER: TÜKÖR. 34 3.5. ÁBRA - 2. MÓDSZER: Ketrec. 35 3.6. ÁBRA - 3. MÓDSZER: PRE/POST. 36 3.7. ÁBRA Implantált szél. 36 3.8. ÁBRA - A MODELLEZÉSI MÓDSZEREK ÖSSZEHASONLÍTÁSA. 37 3.9. ÁBRA - A FORDÍTÁS IDŐTARTAMA. 38 3.9. ÁBRA IMPLANTÁT ÉRTÉKELÉS. 40 3.11. ÁBRA - BOXPLOT: A TERVEZÉS IDŐTARTAMA. 41 3.12. ÁBRA AZ INFORMÁCIÓ TARTALMÁNAK KIVONÁSA. 42 3.13. ÁBRA - FIT. 44 3.14. ÁBRA - TESTMÉRÉSEK A BEAVATKOZÁS ELŐTT ÉS UTÁN. 45 Táblázatok 2.1. TÁBLÁZAT MŰTÉTELI ANYAGOK FELSOROLÁSA. 13 3.1. TÁBLÁZAT ELŐZŐ/POSTOLÓ CSONTOS MODELLEK KÉSZÍTÉSE 3D SZELETBEN. 33 3.2. TÁBLÁZAT - A MODELLEZÉSI MÓDSZEREK ÖSSZEHASONLÍTÁSA. 39 4.1. TÁBLÁZAT - A BIFRONTÁLIS/LETERÁLIS KRANIOTÓMIAK GYAKORISága. 52 vii
Rövidítések listája A AAN. Anexate, Antisedan, NaCl oldat (0,9%) AC. érzéstelenítés kontroll AM. adalékanyagok gyártása B vagy . vagy C CAD. Számítógéppel segített tervezésű CAM. Számítógéppel segített CH2O gyártás. Formaldehid-CH30H. Metanol cmh2o. Centiméteres vízoszlop CNC. számítógépes numerikus vezérlésű CPU. Központi feldolgozó egység CT. Számítógépes tomográfia D DICOM. Digitális képalkotás és kommunikáció az orvostudományban F FDM. olvadt lerakódás modellezése G GC. ragasztó vezérlő GPU. H H2O2 grafikus feldolgozó egység. Hidrogén-peroxid HA. Hidroxi-apatit HC. egészséges kontroll K kgkg. Kilogramm testtömeg kv. Kilovolt M ma. Milliamps MB. Mega byte mmhg. Milliméter higany N NaCl. Nátrium-klorid NRRD. Majdnem nyers raszteres adat P PBS. foszfáttal pufferolt sóoldat PEEK. Poliéteréterketon PMMA. Polimetil-metakrilát-poliaril. Polyaryletherketone PP. Polipropilén PSI. betegspecifikus implantátum R RAM. Véletlen hozzáférésű memória S SI. önimplantátum SLA. sztereolitográfia (készülék) SLS. szelektív LASER szinterezés STL. Sztereolitográfia T TR. Küszöbtartomány RPM. Források percenként UV. Ultraibolya V vö. Összehasonlítva a VRML-t. Virtuális valóság modellezési nyelv L LÉZER. fényerősítés stimulált sugárzással viii
A szelektív LASER szinterelés (SLS) folyamata hasonló megközelítést alkalmaz. A megszilárdulás műanyag, kerámia vagy fémpor célzott összeolvasztásával történik nagy energiájú LASER segítségével. A sztereolitográfiában (SLA) viszont a fotoaktív szintetikus gyantákat az UV LASER segítségével polimerizálásra ösztönzik. Egy másik módszer a fuzionos lerakódás modellezése (FDM), ezzel az előállítási módszerrel az olvasztható műanyagokat egy fűtött fúvókán keresztül cseppfolyósítják, majd a kívánt helyre rakják le. Miután a megfelelő szint lehűlt és megkeményedett, ez a folyamat rétegenként megismétlődik, így felépítve az objektumot. Ez a módszer lehetővé teszi különféle műanyagok használatát. Az 1.1. Ábra az említett folyamat vázlatos ábrázolását mutatja. 1.1. Ábra Fuzionált lerakódás modellezése: Az implantátum termelésének sematikus ábrázolása; Rendering a Blender v2.75a-ból; K.: saját illusztráció a [27] 5 alapján
A kihívás azonban az, hogy a meglévő csontmodell segítségével következtessenek az eltávolított csontdarabra és ezáltal az implantátum alakjára. Végül ki kell dolgozni a szükséges detektálási mechanizmusokat és algoritmusokat. Ennek az eljárásnak a követelményei magukban foglalják az adatok lehető leggyorsabb konvertálását, valamint az illesztés nagyfokú pontosságát annak érdekében, hogy az egylépcsős eljárást további módosítások nélkül lehessen végrehajtani. Ezt a lépést manuálisan hajtották végre a projektnél. Az illeszkedés pontosságának és a folyamatlánc alkalmazhatóságának ellenőrzését végül egy állatmodell kidolgozásával és megvalósításával végzik. Egy másik fókusz a beavatkozások eredményeként lehetséges klinikai hatások elemzése. Az egész projektet a gyártási folyamat során bekövetkező lehetséges anyagváltozások kérdésének is szentelik. Ebből a célból megvizsgálják az FDM implantátumok mechanikai és fizikai tulajdonságait. Ezenkívül az agyhártya és a kéreg immunhisztokémiai elemzését végezzük a lehetséges gyulladásos reakciók szempontjából. Ennek elemzése és leírása nem a munka tárgya. 8.
2.3 Vizsgálati állatok A vizsgálatot hím Sprague Dawley patkányokkal (Charles River, Bois des Oncins) végeztük tíz és 49 hetes kor között. A vizsgálat kezdetén az átlagos testtömeg 510 (SD: ± 43) g volt. Az állatokat a kódolt füllyukasztással, valamint a törzs-farok átmenetnél állandó jelölővel történő folyamatos számozással azonosítottuk. A patkányokat a Biomedical Research Division kisállat-istállójában steril körülmények között külön karantén-intézkedések nélkül tartották. A szobahőmérséklet 20 ± 4 Celsius volt, relatív páratartalma 30-70% volt. A nappali-éjszakai ritmust mesterséges megvilágítás szabályozta 12 óránként automatikus időzítővel. A vizet és a szokásos pelletált chow-t ad libitum adták. Az állatokat legfeljebb három állatból álló csoportokban tartottuk az Eurostandard IV típusú ketrecekben (1354G, Tecniplast, Buguggiate) pormentesített fűrészporból és fatapétából készült ágyneműrétegen. Szükség esetén a patkányokat két-három hetes időközönként helyezték át. Az állatgondozó személyzet naponta többször végzett ellenőrzést. 12.
2.5.1.1 Craniotomia A műtéti területet elektromos borotvával megszabadították a szőrtől, miközben megvédte a vibrissae-ket, majd izopropanolos tamponnal fertőtlenítették. Ezt követően a koponyát igazították és rögzítették a sztereotaktikus keretben. 2.1. Ábra - operatív beavatkozások: vakolatok a Blender v2.75a-ból, nézet laterális-posterior és elülső oldalról; A) a bőr bemetszésének sematikus vetülete B1) rés alakú kraniotomia B2) csontlemez eltávolítása C1) ragasztószabályozás C2) önimplantátum C3) FDM-nyomtatott implantátumok; K.: saját ábra A középvonalat keresztező, körülbelül 15 mm hosszú, U alakú bőrmetszést végeztünk anélkül, hogy a temporalis izom fasciáját károsítanánk (lásd: 2.1 A ábra). A periosteum nagyrészt visszahúzódott, és az alapul szolgáló koponya ki volt téve. 16.
A kimeneti érték nőtt. A mintavételi algoritmusként a lineáris interpolációs módszert [38] használtuk. A kapott NRRD fájlokat ideiglenesen elmentettük további feldolgozás céljából. 2.2. Ábra - Csontmodell: modellalkotás a küszöbérték meghatározása alapján, felülnézet: antero-laterális és posterior; Pillanatkép a 3D Slicer v4.4.0-ból a Crop Volume függvény segítségével a céltérfogatot arra korlátoztuk, hogy a lambda-varrás és a koronális varrat legkülső nyúlványai mind occipitalisan, mind rostralisan, valamint oldalirányban a temporalis csont kiemelkedő cristae-ja. A szegmentálást a szerkesztő modul küszöbértékének meghatározásával hajtottuk végre. A csontok és a lágy szövetek közötti nagy sűrűségbeli különbség lehetővé tette a pontos differenciálást [20]. Az alsó küszöbérték a felső határt meghatározó maximális érték 47% -a volt. A sima modell jelölőnégyzet segítségével egy sima csontmodell jött létre a címkekép alapján, és STL fájlként exportálták. A 2.2. Ábra a kész csontmodellt mutatja. 2.6.2 Háló modellezése A további feldolgozást és modellezést egy nyílt forráskódú 3D számítógépes grafikus szoftverrel (Blender v2.75a, Blender Foundation, Amszterdam) végeztük. 22-én
2.4. Ábra: Lépésenkénti implantátumtervezés, kilátás antero-inferiorból, képernyőkép a Blender v2.75a-ból K.: saját ábrázolás Sculpt módban az éleket és a talapzatot tovább igazították. Az X tengely mentén történő tükrözés ki van kapcsolva erre a célra. Az F Scrape/Peak ecsetet a Dyntopo engedélyezése funkcióval választották ki. Az ecset méretét 50 px-re állítottuk, a zoom tényezőtől függetlenül. Az erősség értéke 0,3 volt. Az Automatikus simítás paramétert a lehetséges maximális érték 1 százalékára (0,01 [dimenzió nélküli]) állítottuk be. A szabálytalanságokat a kaparási hatás és az elért körfogat-csökkentés segítségével távolítottuk el, figyelembe véve az elsődleges kontúrt (lásd 2.4-C. Ábra). Az éles sarkok elkerülése érdekében az elsődleges alapot lekerekítették a fent említett funkcióval. Annak érdekében, hogy ne alkalmazzuk feleslegesen, kivonást hajtottunk végre a koponyához lehető legközelebb eső szinttel. 25-én
3 Eredmények 3.1 Digitalizálás és implantátum tervezés 3.1.1 Modell létrehozása Két különböző folyamatot terveztek és értékeltek a csontmodell létrehozására. Az első módszer egyszeri képalkotó eljárás alapján írja le a folyamatot. A csontmodell kétlépcsős képalkotás alapján történő létrehozása a regisztráció funkciót is használja a műtét előtti és utáni képek összehangolására. A modellek elkészítésének kulcsfontosságú ábrái az alábbiakban láthatók. A megadott idők a számítások időtartamára vonatkoznak, amikor egy szemléltető céllal létrehozott modellt készítenek. A módszer kidolgozásához két patkány pre- és posztoperatív CT képét készítettük (lásd a 2.2.1. Pontot). 29.
Az adatok kettős képköz-paraméterekkel és lineáris interpolációs módszerrel történő újramintavételének számítási folyamata 352 másodpercet vett igénybe. A Levágás hangereje funkció 67 másodpercig tartott. Összességében az adatméret csökkentése 6 perc 59 másodperces időtartamot igényelt. A csontmodell kiszámítását három lépésben hajtottuk végre. A csont szegmentálását szürkeárnyalatos szűrővel végeztük (lásd a 3.2. Ábrát). Az osztás egyenesen arányos a röntgenabszorpciós értékkel. 3.2. Ábra Szegmentációs folyamat: a csontstruktúrák szelektív ábrázolása; Pillanatképek a 3D-Slicer v4.4-ből A) natív CT-képek B) fedett címkekép (okker); Kérdés: saját bemutatás A függetlenül végzett tesztek sorozatában a maximális érték 47% -ának megfelelő alsó határérték bizonyult a legjobb kompromisszumnak a részletgazdagság és a műtárgyak bemutatása között. A felső értéket a maximális értéknek vettük. A 3.3. Ábra a különböző küszöbérték-tartományok (TR) különböző leképezési pontosságát mutatja. 31
3.6. Ábra - 3. módszer: Pre/Post, antero-lateral view, renderelések a Blender v2.75a-ból; Q: saját ábra 3.1.2.4 A módszerek befejezése A kraniotómia során megnyílt alveolusok a kivonás után keskeny alapú meghosszabbításként maradtak az implantátum szélén (lásd 3.7. Ábra). 3.7. Ábra Implantátum margók: keskeny alapú meghosszabbítások a kivonási folyamat elvégzése után; Képernyőkép a Blender v2.75a-ból - Az ebből fakadó méretnövekedés miatt nem feltételezték, hogy a hibába való lehetséges beágyazás megvalósítható. A futókat ennek eredményeként eltávolították. Az implantátumszegélyek végleges adaptációs folyamatát, ahogy azt a 2.6.2. Pont leírja, mindhárom módszerre ugyanúgy végeztük, és 10 percig tartott. A különböző gyártású implantátum modellek végleges alakját a 3.8. Ábra mutatja. 36
3.8. Ábra - A modellezési módszerek összehasonlítása, vakolás a Blender v2.75a-ból, felülnézet: antero-lateralis-posterior (balra), alulnézet: antero-medialis-posterior (jobb-jobb) A1 és B1) 1. módszer: A2 és B2 tükrözés) 2. módszer: A3 és B3 ketrec) 3. módszer: Előzetes/utólagos; K.: saját ábra 37