Diuretikumok Új eredmények PZ - Gyógyszerészeti Újság

Évek óta nem voltak új gyógyszerek a diuretikumok fontos osztályában. Úgy tűnik, hogy ez a terápiás csoport most újra mozog: Az eplerenonnal az aldoszteron-antagonisták csoportjából nemrég kálium-megtakarító vizelethajtót hagytak jóvá, amelyet jobb szelektivitás és így kevesebb mellékhatás jellemez.

adenozin receptor

A vazopresszin V2 és az adenozin A1 receptor antagonisták klinikai tesztelés alatt állnak. Az akvaparinokat többek között az alábbiakban tárgyaljuk, mint további lehetséges célpontokat.

A vizelethajtók kifejlesztése és terápiás alkalmazása a gyógyszerészet és az orvostudomány 20. századi sikertörténetének tekinthető. A diuretikumok manapság Németországban a leggyakrabban felírt gyógyszerek. Megnövekedett vizeletkiválasztáshoz vezetnek, és olyan betegségekben alkalmazzák, mint a szív- és veseelégtelenség, a tüdő- és májbetegségek (ideértve a máj cirrhosisa ascitist is) vagy a nephrotikus szindróma, amely ödémával jár. További indikációs területek a nem ödémás betegségek, mint például a magas vérnyomás, vesekövek, diabetes insipidus és különféle elektrolit rendellenességek (doboz).

Az ödémához kapcsolódó betegségek

  • Szív elégtelenség
  • Veseelégtelenség
  • Tüdőödéma
  • Májbetegség (májcirrózis ascitesszel)
  • nefrotikus szindróma
Ödéma képződés nélküli betegségek
  • magas vérnyomás
  • Vesekövek
  • különféle elektrolit-egyensúlyhiányok
  • Mérgezés (erőltetett diurézis)

A diuretikumok nagy előnyeit olyan szív- és érrendszeri betegségek esetén, mint a szívelégtelenség (1) és a magas vérnyomás (2–4), a legújabb klinikai adatok és metaanalízisek bizonyítják. A diuretikumok mérgezésre is alkalmazhatók az erőltetett diurézis elérése érdekében. Helytelenül használják őket például a súlycsökkenéssel rendelkező sportokban a gyors fogyás érdekében, mivel néhány órán belül 1-3 kilogrammos súlyvesztéshez vezethetnek.

Megalapított osztályok

A diuretikumok kialakult osztályai különböző támadási pontokban és hatásmechanizmusokban különböznek egymástól. A diuretikumok legfontosabb csoportjainak hatásmechanizmusa a nátriumionok visszaszívódásának gátlása a vesetubulusokban.

A hurok diuretikumok, például a furoszemid (Lasix® és így tovább), a piretanid (Arelix®), a torasemid (Torem®, Unat® és így tovább), a bemetanid (Burinex®) és az etakrinsav (Hydromedin®) gátolják a Na +/K +/2 Cl- Kotransporter a felmenő Henle hurok vastag részén. Fokozott nátrium-, kálium- és klorid-szekrécióhoz vezetnek. A diuretikumok ezen osztálya mutatja a legerősebb vizelethajtó hatást. A legszélesebb körben használt és legjobban vizsgált standard anyag a furoszemid, amelynek a hatásai és mellékhatásai pontosan ismertek. Az újabb furoszemid-analóg torazemid erőteljesebb és hosszabb a hatásideje - vitás kérdés, hogy van-e előnye a furoszemiddel szemben (5). Csak az idő fogja megmondani, hogy esetleg még ismeretlen, ritkább mellékhatásokkal jár-e. A gyakorlati tapasztalatok még várat magára.

A tiazidok, például a hidroklorotiazid (Esidrix® és mtsai.), Xipamid (Aquaphor®), klopamid (Briserin®, Viskaldix®) és klórtalidon (Hygroton®) gátolják a korai distalis tubulus és a proximális gyűjtőcső Na +/Cl - kotranszporterét.

A kálium-megtakarító vizelethajtók az aldoszteron-antagonisták, a spironolakton (Osyrol®, Aldactone® et cetera) és a kálium-kanrenoát (Aldactone® solution et cetera), amelyek megtámadják a késői disztális tubulust és a proximális gyűjtőcsövet, valamint az aldoszteron és így a Na + visszaszívódásának hatását. gátolják a versenyt.

A különféle kombinált készítményekben található amilorid- és triamterén-cikloamidin-származékok szintén káliumot takarítanak meg. Közvetlenül gátolják a Na + csatornákat a késői disztális tubuluson és a gyűjtőcsövön is. Ezeket a vegyületeket kizárólag hurok diuretikumokkal vagy tiazid diuretikumokkal kombinált készítményekben alkalmazzák, mivel maguk csak gyengén vizelethajtók.

Gyakran kombinálják

Általában a diuretikumokat gyakran kombinálják különböző támadási pontokkal az adag csökkentése és a diuretikus hatás fokozása érdekében. A diuretikumok túladagolásának mellékhatásai a víz és az elektrolit egyensúlyának jelentős rendellenességei lehetnek, például hipokalaemia és hypomagnesaemia (különösen hurok diuretikumok és tiazidok esetén) vagy hyperkalemia (kálium-megtakarító diuretikumok esetén). A túl gyors diurézis a vér viszkozitásának növekedéséhez, és ezáltal a trombózisra való hajlam növekedéséhez vezethet. A vér húgysavszintjének növekedése kockázatot jelent a köszvényes roham kiváltására. A hurok diuretikumok és tiazidok szintén rontják a glükóz toleranciát. Hatással lehet a lipid anyagcserére is. A szteroid diuretikumok (spironolakton, kálium-kanrenoát) mellékhatásai a nőknél gynecomastia és impotencia, a nőknél amenorrhoea és hirsutizmus lehetnek antiandrogén hatás miatt.

Modern generáció

Noha évek óta számos rendkívül hatékony diuretikum áll rendelkezésre, a vegyületek új generációját fejlesztik, amelyek közül néhány új hatásmechanizmussal rendelkezik. Ez hangsúlyozza e terápiás csoport nagy jelentőségét, és egyúttal azt is mutatja, hogy a klasszikus diuretikumok nem okoznak problémákat olyan mellékhatások tekintetében, mint a kálium homeosztázis megzavarása. A szívelégtelenség előrehaladtával vizelethajtó intolerancia, sőt diuretikus rezisztencia léphet fel a szokásos vízhajtókkal szemben. A vesék kompenzációs mechanizmusokat fejlesztenek ki, például csökkentik a glomeruláris filtrációs sebességet, ami csökkenti a diuretikumok hatékonyságát.

A következőkben bemutatjuk azokat a diuretikumokat, amelyek (pre-) klinikai fejlesztés alatt állnak. Míg a klasszikus vizelethajtókat hagyományos módszerekkel, azaz új vegyületek közvetlen állatkísérletekkel történő vizsgálatával találták meg, ma a további kutatások alapjaként a molekuláris hatásmechanizmusok ismerete az alapja a hatékonyabb vizelethajtók kifejlesztésének.

Új aldoszteron antagonisták

Az aldoszteron egy szteroid, amely a kortizolhoz hasonlóan a mellékvesekéregben termelődik. Ez egy kulcshormon a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerben (RAAS), amely részt vesz a vérnyomás szabályozásában. Az aldoszteron szintje megemelkedik magas vérnyomásban és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az aldoszteron kötődik az epitheliális ásványi kortikoid receptorokhoz, amelyek szerkezete hasonló a nukleáris receptorokhoz. Az aldoszteron receptor komplex transzkripciós faktorként működik, és specifikus fehérjék szintézisét indukálja. A disztális tubulusban és a gyűjtőcsőben lévő Na + -csatornák számát és permeabilitását aldoszteron szabályozza. A túltermelés megnövekedett vérnyomáshoz, Na + és vízvisszatartáshoz vezet, míg a K + jobban kiválasztódik.

A spironolakton az ásványi kortikoid receptor nem szelektív kompetitív antagonistája. β-elimináció, vagyis a tioacetátcsoport elszakadása, a laktongyűrű megnyílása: A spironolakton metabolizmusának vizsgálata a vízoldékonyabb kanrenoáthoz vezetett. A kanrenoát a spironolakton metabolitja, amely felelős a farmakológiai hatásért. Az egyéb szteroidok és itt például az androgén és ösztrogén receptorok iránti alacsony szelektivitás miatt a nőknél a ciklus rendellenességeinek és hirsutizmusának, valamint a gynecomastia és a férfiak impotenciájának már leírt mellékhatásai figyelhetők meg.

Az aldoszteron-antagonisták nagyon hatékonyak a májcirrhosisban és a nephroticus szindrómában, mivel ezek a betegségek magas aldoszteronszinttel rendelkeznek. Enyhe vérnyomáscsökkentő hatás figyelhető meg hosszú távú alkalmazás esetén.

Az elmúlt években a spironolakton meglepő módon visszatért, mint a szívelégtelenség hatékony terápiája. A Randomized Aldactone Evaluation (RALES) vizsgálatban több mint 1600 szívelégtelenségben szenvedő beteg kapott spironolaktont (25 mg) vagy placebót az ACE-gátlóból, hurokdiuretikumból és általában digoxinból álló szokásos terápia mellett (6). A tanulmány etikai okokból korán leállt, mivel a spironolakton csoport lényegesen jobban teljesített, mint a kontroll csoport, 30 százalékkal kevesebb halálesettel (6).

A már említett mellékhatások miatt, amelyeket a nemi hormon receptorok egyidejű aktiválása okoz, megpróbáltak szelektívebb antagonistákat kifejleszteni az ásványi kortikosteroid receptorok számára. A spironolakton-analóg, az eplerenon (Inspra®) kisebb affinitást mutat az ásványi kortikoszid-receptor iránt, mint az alapanyag, de a kapcsolat elengedhetetlen a 7a-tioacetil-csoport karboximetilát-maradékkal történő helyettesítése és egy epoxid-csoport bevezetése miatt. szelektívebb más szteroid receptorokkal szemben (7). Ez azt jelenti, hogy az olyan mellékhatások, mint a menstruációs ciklus rendellenességei, a hirsutizmus, a gynecomastia és az impotencia alacsonyabbak.

Vizsgálatok szerint az anyag jó biológiai hozzáférhetőséget mutat, és alacsony, körülbelül 50 százalékos plazmafehérje-kötődéssel rendelkezik. Az egyidejű táplálékfogyasztás nincs hatással a felszívódásra. A P450 (CYP) 3A4 enzim metabolizálja; aktív metabolitokat nem észleltek. Kölcsönhatás várható a CYP3A4 gátlókkal, például a ketokonazollal és a szakinavirral. A fő mellékhatás a hiperkalémia, ami azt jelenti, hogy fennáll a szívritmuszavarok kockázata (7). Számos új, szelektív aldoszteron antagonista van jelenleg fejlesztés alatt.

A1 adenozin receptor antagonisták

Az adenozin, az adenozin receptorok fiziológiai agonistája, antidiuretikus hatást fejt ki. Négy különböző adenozin receptor altípus létezik: A1, A2A, A2B és A3. Az A1 és A2A receptorokat általában már alacsony, nanomoláris adenozin-koncentrációk, azaz tonik aktiválják, míg a két alacsony affinitású A2B és A3 altípus magas, mikromoláris adenozin-koncentrációt igényel, például hipoxiás vagy gyulladásos körülmények között, az aktiváláshoz.

Az adenozin antidiuretikus hatását az A1 receptor altípus közvetíti. A tonikusan aktivált A1 receptor blokkolása a vese proximális tubulusában vizelethajtó hatást vált ki (8). A vese A1 adenozin-receptora Gi-fehérje kapcsolt; Az antagonisták az intracelluláris cAMP koncentrációjának növekedését okozzák, ami a Na +/HCO3 - kotranszporter gátlásához vezet a nephron bazolaterális membránjában, vagyis a véroldali membránban. Egyéb hatások valószínűleg hozzáadódnak (8).

Ez az A1 adenozin receptor antagonizmus az ismert xantin-alkaloidok, a koffein és a teofillin vizelethajtó hatásának alapja. A két természetes anyag azonban nem szelektív az A1 adenozin receptorra. Ezenkívül hozzáférhetőek a központi idegrendszer számára, és CNS-stimulációt okoznak azáltal, hogy blokkolják az agy A1 és A2A adenozin-receptorait, ami a koffeintartalmú luxusételek, például kávé, tea és kóla széles körű használatának fő oka (9).

Az elmúlt években A1-szelektív adenozin-receptor antagonistákat fejlesztettek ki vízhajtóként (9). Gondoskodtunk arról, hogy a vegyületek a lehető legnagyobb affinitással rendelkezzenek az A1 receptor iránt, és a lehető legszelektívebbek legyenek erre az altípusra. Egy másik kritérium a kedvező farmakokinetika volt, vagyis a jó perorális felszívódás, a magas koncentráció a vesékben, és ha lehetséges, kevés vagy egyáltalán nem hatol be a központi idegrendszerbe. Mind a xantinszármazékokat, például a BG-9719 és a BG-9928, mind a nem xantinszármazékokat, például az FK-838, a kívánt tulajdonságokkal fejlesztették ki.

Állatkísérletek és az első klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a szelektív A1 adenozin receptor antagonisták megtámadják a proximális tubulust, és növelik a Na + és a víz kiválasztását ott. A kálium kiválasztását sem pozitív, sem negatívan nem befolyásolja. Ezt a vegyületek ezen osztályának nagy előnyének tekintik, mivel az összes Németországban jelenleg kapható diuretikum megzavarja a kálium homeosztázisát a kálium kiválasztásának csökkentésével vagy növelésével. A hiperurikémia kockázata alacsonyabb, mint a furoszemid esetében. A hurok diuretikumokkal ellentétben a glomeruláris szűrési sebesség csökkenése nem figyelhető meg a terápia során. A vérnyomásra és a pulzusra gyakorolt ​​hatás kicsi. Az adenozin A1 receptor antagonisták védőhatással bírnak a glicerin vagy ciszplatin által kiváltott akut veseelégtelenség ellen (8).

A gyógynövényes vizelethajtók, például a zsurló (Equiseti herba), a nyírfalevél (Betulae folium), az orthosiphon levél (Orthosiphonis folium), az óriás aranyrúd gyógynövény (Solidaginis gigantae herba), a petrezselyem levél (Petroselini folium), az Urtiicae herba (Urtinesse herba) és a csípő még nem tudni pontosan. Munkacsoportunk nemrégiben be tudta mutatni, hogy néhány vizelethajtó hatású növényi kivonat, például nyírfa levelekből vagy csalánfűből, feltehetően közvetíti hatásukat az adenozin A1 receptorok blokkolásával. A flavonoidokat aktív összetevőként azonosították (10).

Vazopresszin receptor antagonisták

A vazopresszin (szinonima: adiuretin, antidiuretikus hormon) egy ciklikus nonapeptid hormon, amely az agyalapi mirigy hátsó lebenyében képződik. A vazopresszin egyik funkciója a vizelet koncentrációja a disztális tubulusban és a gyűjtőcsőben. Itt történik a vizelet kiválasztásának finom szabályozása. Az antidiuretikus hatást az ott kifejezett vazopresszin V2 receptor altípus közvetíti. A V2-receptor aktiválása az aquaporin AQP-2 rövid távú és gyors transzlokációját okozza az intracelluláris vezikulákból az apikális, azaz vizeleti sejtmembránba. Ezenkívül stimulálják az AQP-2 expresszióját. Ez lassú hatás (11).

A V2 receptorokon keresztül közvetített vazopresszin szintén stimulálja a Na + K + 2 Cl - kotranszportot a Henle-hurok felemelkedő ágában. Vazopresszin-hiány esetén jelentkezik a diabetes insipidus klinikai képe, amelyben naponta tíz és tizenöt liter vizelet ürül. Szelektív vazopresszin V2 receptor antagonistákat, például tolvaptánt fejlesztettek ki és teszteltek állatmodellekben, valamint a kezdeti klinikai vizsgálatok során. A tolvaptánról kimutatták, hogy vízi, ami azt jelenti, hogy pusztán növeli a víz kiválasztását, miközben az elektrolitok visszatartódnak, és a plazma nátriumszintjének növekedéséhez vezetnek. A fő mellékhatás a fokozott szomjúság volt. Ezt a vegyületet és más vazopresszin antagonistákat jelenleg a szívelégtelenség új potenciális terápiájaként fejlesztik. További klinikai vizsgálatokat kell várni a vegyületosztály potenciáljának felmérésére (8).

Aquaporin inhibitorok

Már Kr. E. 400-ban Kr. E. Hippokratész vizelethajtóként fémes higanyt használt. A Paracelsus (1493-1541) hashajtóként és vízhajtóként kalomelt (Hg2Cl2) használt, de a gyengén oldódó vegyület az alacsony felszívódás miatt csak gyenge és erősen ingadozó diuretikus hatást mutatott.

A 20. század első felében (1920 és 1950 körül) a szerves higanyvegyületek voltak a diuretikumok legfontosabb osztálya, de orális biológiai hozzáférhetőségük gyenge, ezért többnyire parenterálisan használták őket. Nagyon mérgezőek is. A vizelethajtó hatás azon alapul, hogy a Hg2 + a nephron fehérjék SH csoportjaihoz kötődik. A legfrissebb eredmények szerint különösen az akvaporinokat (AQP) gátolják. A pontmutációs vizsgálatok egy cisztein maradékot azonosítottak az AQP-1-ben, amely a sejtmembrán extracelluláris oldala közelében helyezkedik el, és amelynek reakciója a Hg2 + -val a vízpórus elzáródásához vezet (11, 12).

Az akvaporinok olyan fehérjék, amelyek felelősek a víz szállításáért a sejtmembránok vízpórusain keresztül. Felfedezésükért Peter Agreement 2003-ban megkapta a kémiai Nobel-díjat. Az emlősökben legalább tíz különböző akvaporin található (11,12).

Az aquaporin AQP-1, -2, -3 és -4 altípusokat detektáltuk a vesékben. Az AQP-1 a proximális tubulusban és a Henle ereszkedő hurkában fejeződik ki, míg a Henle hurok felemelkedő ága nem tartalmaz akvaporinokat, ezért vízzáró. Meglepő módon azok az egerek és emberek, akik genetikai hibák miatt nem expresszálják az AQP-1 fehérjét, nem mutatnak veseműködési rendellenességet (12).

Az AQP-2, -3 és -4 expressziója a gyűjtőcsőben történik. Míg az AQP-3 és -4 valószínűleg konstitutív módon expresszálódik a bazolaterális sejtmembránban, és közvetíti a víz szökését az interstitiumba, addig az AQP-2 az apikális, azaz luminalis oldalon és a citoszolos tároló vezikulákban helyezkedik el.

A vazopresszin (adiuretin), egy antidiuretikus peptid hormon, aktiválja a vazopresszin V2-receptort, hogy növelje az intracelluláris cAMP-koncentrációt, ami viszont a protein-kináz A (PKA) aktivációjához vezet. Ez foszforilálja az AQP-2-t egy szerinmaradékon (Ser-256), és ezáltal serkenti az AQP-2 transzportját a sejtmembránba. Ez növeli a víz újrafelszívódását. Ugyanakkor az AQP-2 expresszióját egy cAMP-függő CREB transzkripciós faktor (cAMP válasz elemet megkötő fehérje) útján stimuláljuk.

Az AQP-2 genetikai hibái nephrogén diabetes insipidushoz vezethetnek, amely rezisztens az adiuretin (vazopresszin) stimulációval szemben. Amint már leírtuk, ebben a betegségben napi tíz-tizenöt liter vizelet képződik a hiányos visszaszívódás miatt a gyűjtőcsőben. A diabetes insipidus másik oka a vazopresszin V2 receptor génjének genetikai hibája lehet.

Az Aquaporin inhibitorok új típusú vizelethajtókként kifejleszthetők, amelyek csak a vízháztartást befolyásolják anélkül, hogy hatással lennének az iontranszportra.

Az ANP lebomlásának gátlói

A 28 aminosavból álló pitvari natriuretikus peptid (ANP) natriuretikus, vizelethajtó és értágító hatású, csökkenti a renin és az aldoszteron szintjét. Új diuretikumokként tárgyalják az endopeptidáz inhibitorokat, amelyek megakadályozzák a peptid lebomlását és ezáltal meghosszabbítják hatását (8). Azt kell még mondani, hogy a klasszikus diuretikumok molekuláris hatásmechanizmusainak tisztázásával, valamint új célstruktúrák felfedezésével és jellemzésével számos lehetőség kínálkozik további és esetleg hatékonyabb hatóanyagok megszerzésére.

A szerző