Duloxetin - gyógyszerkritika - Infomed Online
Duloxetin
Szinopszis
A duloxetin egy új, szelektív szerotonin noradrenalin visszavétel gátló (SNRI), amelyet Svájcban Cymbalta® néven engedélyeztek a depresszió kezelésére.
A duloxetin kémiai szerkezete bizonyos hasonlóságot mutat a fluoxetinnel (Fluctine® stb.). Noha kémiailag nem szoros kapcsolatban állnak egymással, a duloxetin és a venlafaxin (Efexor®) hatása nagyon hasonló: Amint említettük, mindkettő "kettős" hatást gyakorol a szerotonin és a noradrenalin neuronális visszavételére, és mindkettő befolyásolhatja a különböző központi idegi tüneteket (depresszió, szorongás, fájdalom) törvény. Az antidepresszáns, szorongásoldó és fájdalomcsillapító hatások pontos mechanizmusa nem ismert.
Farmakokinetika
Szájon át történő bevétel után a duloxetin jól felszívódik, de késéssel. A maximális plazmaszintet csak körülbelül 6 órával érik el a lenyelés után. Ha a duloxetint étkezés közben veszik be, akkor a csúcsszint is körülbelül 4 órával késik. Este (reggel helyett) történő bevitele szintén körülbelül 3-4 órás késleltetést eredményez a felszívódásban. A biológiai hozzáférhetőség - valószínűleg az egyénileg eltérő preszisztémás anyagcserének köszönhető - nagyon változó és átlagosan 50% körüli. A duloxetin plazma felezési idejét 12 órában adják meg; napi szinten kb. három nap alatt egyensúlyi állapotot kell elérni. A duloxetint a máj metabolizálja, a legfontosabbak a CYP1A2 és a CYP2D6 citokróm izoenzimek. Legalább 25 metabolit képződik, főleg glükuronidok, amelyeket a vesék választanak ki. A korábban ismert metabolitok egyike sem rendelkezik jelentős aktivitással. A bomlástermékek körülbelül 20% -a ürül a széklet mellett.
Klinikai vizsgálatok
A gyógyszert elsősorban depresszió szempontjából tesztelték. A duloxetin hatékonyságát diabéteszes neuropathia és más fájdalmas állapotok, stressz inkontinencia és generalizált szorongásos állapotok esetén is megvizsgálták. A klinikai vizsgálatokról szóló publikációk nagy részét a duloxetin gyártójának alkalmazottai írták.
mélyedések
Több mint 3000 enyhe vagy közepes depresszióban szenvedő ember vett részt a korábban közzétett kettős-vak vizsgálatokban, amelyekben a duloxetint placebóval szemben tesztelték. Számos tanulmány összehasonlította a duloxetin napi 60 mg-os adagját a placebóval 9 héten keresztül. Különböző skálák szerint e vizsgálatok többsége jelentős antidepresszáns hatást talált a placebóhoz képest. Az egyik példa egy olyan vizsgálat, amelyben 267 ember vett részt, amelyben a kezeltek 65% -a reagált a duloxetinre, de csak 42% a placebo-ra. A vizsgálat végén a Hamilton Depresszióskála pontjainak száma 10,5 ponttal csökkent a duloxetin esetében, de csak 8,3 ponttal csökkent a placebó esetében. (1)
Több vizsgálatban a kísérő fájdalomtüneteket (pl. Hátfájás, fejfájás, vállfájás) is rögzítették; Bizonyos esetekben a duloxetin egyértelmű fájdalomcsillapító hatást mutatott, de nem mindig volt jelentős antidepresszáns aktivitás. (2)
Más vizsgálatok egyrészt a placebóval való összehasonlításra szolgáltak, másrészt annak bizonyítására, hogy a duloxetin nem volt alacsonyabb rendű más antidepresszánsoknál - különösen a paroxetin (Deroxat® stb.) Ezekben a duloxetint magasabb dózisban adagolták.
Két kettős-vak vizsgálat, azonos protokollokkal, összesen 759 depressziós embert érintett; a kezelést megközelítőleg azonos méretű csoportokban végezték duloxetinnel (az egyik csoport 80 mg/nap, a másik 120 mg/nap), paroxetinnel (20 mg/nap) vagy placebóval. 8 hét után csak azok folytatták a kezelést további 6 hónapig, akik egyértelműen reagáltak a kezelésre. Ezen tanulmányok egyike (392 résztvevővel) megmutatja, hogy az antidepresszáns hatékonyság mennyire bizonytalan bizonyíték: A 8 hetes kezdeti szakasz után a Hamilton-pontérték nem csökkent szignifikánsan jobban egyetlen olyan csoportban sem, amelyet "aktívan" kezeltek, mint a placebo csoportban. Csak akkor, amikor a számokat a teljes 8 hét alatt interpolálták (vegyes hatású ismételt mérések), a két duloxetin-csoport lényegesen jobb eredményt ért el. Az összes csoport résztvevőinek körülbelül háromnegyedét befogadták a folytatási szakaszba. A következő 6 hónapban nem voltak szignifikáns különbségek a csoportok között a relapszusok tekintetében; A placebo csoportban is az akut fázis terápiás sikere 84% -on maradt. (4)
Más publikált tanulmányok azonban megerősítik azt a szabályt, hogy az új anyag (duloxetin) mindig úgy tűnik, hogy jobban működik, mint a régebbi (pl. Paroxetin). A legfontosabb összehasonlítást a venlafaxinnal (Efexor®) láthatóan még nem hajtották végre.
Diabéteszes neuropathia
A duloxetin fájdalmas diabéteszes neuropathiában kifejtett hatását két 12 hétig tartó kettős-vak vizsgálatban vizsgálták. Összesen 805 embert kezeltek perifériás neuropathia miatt fájdalommal járó 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegségben. A depresszióban szenvedőket kizárták a vizsgálatokból. A fájdalmat úgynevezett 11 pontos Likert-skála alapján értékeltük (0 azt jelenti, hogy nincs fájdalom, és 10 azt jelenti, hogy a legrosszabb fájdalom). A placebóval összehasonlítva a duloxetin (60 vagy 120 mg/nap) statisztikailag szignifikáns fájdalomcsillapító hatást mutatott. A diabéteszes anyagcserét a duloxetin nem befolyásolta. (5.6)
Egy hosszabb randomizált vizsgálatban 237 diabéteszes neuropátiában szenvedő személyt egy éven át duloxetinnel (120 mg/nap) vagy "rutinszerű" gyógyszerekkel, például venlafaxinnal, gabapentinnel (Neurontin® stb.) Vagy amitriptilinnel (Saroten® stb.) Kezeltek. Nem voltak szignifikáns különbségek a különböző kezelések között. (7)
Különböző fájdalomállapotok
Mint már említettük, a duloxetint kifejezetten tesztelték fájdalomcsillapító tulajdonságai miatt a depresszióban. Ezek közül a legnagyobb vizsgálatban, amelyben a duloxetint (60 mg/nap) 512 emberrel hasonlították össze a placebóval, a fájdalom (különösen a hátfájás és a fejfájás) szignifikáns csökkenését tapasztalták 9 hetes duloxetin-kezelés után. Ennek a fájdalomcsillapító hatásnak körülbelül a fele a duloxetin antidepresszáns hatásának tulajdonítható. (8)
A fibromyalgiában szenvedő betegeknél végzett első vizsgálatban nem volt különbség a duloxetin és a placebo között az érintett néhány férfi esetében. (9) Egy további kettős-vak vizsgálatban 354 fibromyalgiás nőt kezeltek 60 vagy 120 mg duloxetinnel vagy placebóval 12 héten keresztül. A nők körülbelül egynegyede depressziós volt. A fibromyalgiával kapcsolatos fájdalom jelentős csökkenését a napi 60 mg duloxetin 55% -ban, a 120 mg 54% -ban és a placebo 33% -ban a nők 33% -ában érte el. (10)
Stressz inkontinencia
Három kettős-vak vizsgálatban, nagyrészt azonos protokollokkal, a duloxetin (napi 40 mg naponta kétszer) hatását 1635 stressz inkontinenciás nővel vizsgálták placebóval 12 héten keresztül. A placebóval az inkontinencia epizódok gyakorisága csaknem harmadával csökkent; duloxetin esetén azonban a csökkenés statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt (kb. 50%). (11-13) A három vizsgálat közül kettőben az életminőség javulását is megállapították. Egy másik tanulmány azt vizsgálta, hogy hasonló hatás érhető-e el a medencefenék edzésével: önmagában a duloxetin hatékonyabbnak bizonyult, mint egyedül a medencefenék edzése; A legjobb eredményt azonban mindkét intézkedés kombinációjával érték el. (14) Az amerikai hatóságok (FDA) azonban elutasították a duloxetin jóváhagyását erre az indikációra.
Szorongás
A duloxetint generalizált szorongásban szenvedőknél is tanulmányozták más, nem részletesen publikált tanulmányokban. A gyártó cég nyilvánvalóan az FDA-hoz fordult jóváhagyásért erre a jelzésre.
nem kívánt hatások
Alapvetően a duloxetin ugyanazokat a nemkívánatos hatásokat okozza, mint a venlafaxin. Mivel azonban nincsenek összehasonlító vizsgálatok, megbízható állítások nem tehetők. A duloxetin leggyakoribb nemkívánatos hatásai: hányinger, szájszárazság, szédülés, túlzott izzadás, fáradtság, alvászavarok, székrekedés, hasmenés. Férfiak étvágytalanságáról, hányásról, csökkent libidóról, merevedési zavarokról és vizelési magatartásról is beszámoltak. A vérnyomás enyhe emelkedése következik be; a pulzus is növekedhet.
A káros hatások miatti kezelés abbahagyása különböző gyakorisággal történt a különböző vizsgálatokban, de többnyire 10-20% -ban. A kezelés első néhány hetében az émelygés az a tünet, amely leggyakrabban a gyógyszer abbahagyásához vezet.
Bár a májenzimek releváns növekedése csak a kezeltek körülbelül 1% -ánál fordul elő, a hepatotoxikus kockázatot nehéz felmérni. A duloxetin alkalmazásával legalább egy fulmináns májelégtelenség ismert. (15)
Mint más antidepresszánsok, a duloxetin is növelheti az öngyilkosság kockázatát a kezelés során. Egy (korábban nem nyilvánvalóan depressziós) fiatal nő öngyilkossága egy duloxetin-vizsgálat részeként jelentős felkavarást váltott ki. Csakúgy, mint más antidepresszánsok esetében, a duloxetin hirtelen abbahagyása gyakran elvonási szindrómát eredményez, amelyet szédülés, hányinger, fejfájás, paresztézia, ingerlékenység és rémálmok jellemeznek. (16)
Interakciók
Mivel a duloxetin a CYP1A2 és a CYP2D6 szubsztrátja, anyagcseréjét számos más gyógyszer befolyásolhatja, különösen más pszichotrop gyógyszerek, de például amiodaron (Cordarone® stb.) És más antiaritmiás gyógyszerek, celekoxib (Celebrex®), ciprofloxacin (Ciproxin® stb.) Az ösztradiolt és a gesztagéneket, valamint az interferonokat gátolják. Különösen figyelmeztetnek a duloxetin ciprofloxacinnal és fluvoxaminnal (Floxyfral® stb.) Való egyidejű alkalmazására.
Maga a duloxetin CYP2D6 gátlóként működik, ezért az egyidejűleg alkalmazott pszichotrop gyógyszerek vagy a flekainid (Tambocor®) és propafenon (Rytmonorm®), valamint néhány más gyógyszer plazmaszintjének növekedéséhez vezethet. A duloxetin és a MAOI-k egyidejű vagy gyors egymás utáni beadása életveszélyes szerotonin-szindrómát okozhat. Ez a kockázat azonban akkor is fennáll, ha egy triptánt, például szumatriptánt (Imigran®) duloxetinnel együtt adnak.
Adagolás, adminisztráció, költségek
A duloxetin (Cymbalta®) 30 és 60 mg bélben oldódó kemény kapszulákban kapható; visszatérítendő. A gyógyszergyűjtemény szerint 60 mg duloxetin napi adagja ajánlott a depresszió kezelésére. Nagyobb dózisok esetén még nem bizonyított további előny; egyedi esetekben "az egyes betegek nagyobb dózisban részesülhetnek". A gyógyszer ellenjavallt gyermekek és 18 év alatti serdülők, terhes és szoptató nők, májbetegségben vagy előrehaladott veseelégtelenségben szenvedőknél (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt). Mint már említettük, nem szabad MAO-gátlókkal és erős CYP1A2-gátlókkal együtt adni. Különösen a kezelés megkezdésekor figyelembe kell venni a fokozott öngyilkosság lehetőségét. Azt is meg kell jegyezni, hogy a duloxetint külföldön néha más márkanevek alatt használják más javallatokra; kerülni kell az ilyen készítmények egyidejű alkalmazását a Cymbalta®-val. A duloxetin-kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni; kb. 2 hét alatt lassan kell csökkenteni az adagot az elvonási tünetek kockázatának csökkentése érdekében.
A 60 mg duloxetin napi adag 2,35 és 3,50 CHF között mozog (a csomag méretétől függően). A venlafaxin (75 mg, Efexor® ER) szokásos napi adagja CHF 2. és 3.10 között van. Mivel a szerotonin újrafelvétel-gátlók többsége generikus gyógyszerként kapható, sokkal alacsonyabbak (pl. Egy 20 mg-os citalopram adag kevesebb, mint 1 frank).
megjegyzés
Ennek a „többcélú eszköznek” a mérlege egyértelműen negatív. Egyrészt még nem bizonyított, hogy a duloxetin hatékonyabb, mint a különböző indikációkra alkalmas egyéb gyógyszerek. Másrészt az anyag számos nemkívánatos hatása és kölcsönhatása miatt kitűnik. Jelenleg az sem világos, hogy a duloxetin hepatotoxikus kockázata valóban nagyobb-e, mint azt a klinikai vizsgálatok alapján feltételezhetjük. Tekintettel a venlafaxinnal fennálló kapcsolatra, amely köztudottan problematikus gyógyszer, a duloxetin alkalmazása nem ajánlható.