Édesítők a fogyáshoz - PDF ingyenes letöltés
1 Diplomamunka Édesítők a fogyásért, Christoph Schultz benyújtotta az orvosdoktori tudományos fokozat megszerzéséhez Dr. med. (univ.) a grazi Orvostudományi Egyetemen a farmakológiai tanszéken, az egyetem prof. i.r. Mag. Pharm. Dr. phil. Eckhard BEUBLER és ao. Univ.-Prof. Dr. med. univ. Josef DONNERER Graz, 2019. október 25
2 Nyilatkozat megtisztelő nyilatkozattal kijelentem, hogy a jelen művet önállóan és külső segítség nélkül írtam, hogy a megadottakon kívül más forrást nem használtam, és hogy a forrásokból vett forrásokat azonosítottam, akár helyüket, akár tartalmukat tekintve. Graz, am Christoph Schultz
3 Tartalomjegyzék Rövidítések listája. i Ábrák felsorolása. ii Táblázatok listája. iii összefoglaló. iv absztrakt. v 1 Bevezetés Az elhízás meghatározása Prevalencia és kockázatok Patogenezis és klinikai terápia Az ételek feldolgozásának mértéke a kalóriabevitelre. Az ízérzékelés Anatómia, beleértve a neuroanatómiát Íz stimulus feldolgozása és adaptálása Az édesség receptora Extra szájíz receptorok Cukor WHO irányelvek Cukor és elhízás Cukorfogyasztás Édesítőszerek Cukrász osztályozás: jóváhagyás és biztonsági értékelés osztályozás Az édesítőszerek alapjai Az édesítőszerek fogyasztása Karcinogén kockázat Szacharin-nátrium (E954) Felfedezési tulajdonságok Farmakokinetikai biztonsági ciklamát (E952) Felfedezési tulajdonságok Farmakokinetikai biztonsági aszpartám (E951) Felfedezési tulajdonságok Farmakokinetika. 27.
4 fenilketonuria-biztonsági aceszulfám-K (E950) felfedezési tulajdonságok farmakokinetikai biztonság: aszpartám-aceszulfám-só (E962) neoheszperidin-dihidrokalkon (E959) felfedezési tulajdonságok farmakokinetikai biztonsági neotám (E961) felfedezési tulajdonságok farmakokinetikai biztonsági farmakokinetikai biztonsági taumatin (E957) felfedezési tulajdonságok E955) Felfedezési tulajdonságok Farmakokinetikai biztonságosság Steviol-glikozidok (E960) Felfedezési tulajdonságok Farmakokinetikai biztonság Advantam (E969) Felfedezési tulajdonságok Farmakokinetikai biztonsági módszerek Eredmények Befolyás a fejfájásra A gyomor- és bélfázisra gyakorolt hatás Áttekintések és metaanalízisek Discussion Bibliography. 67
5 Rövidítések listája ADI AUC BMI EASO EFSA FDA fmrt GIP Elfogadható napi beviteli terület a görbe alatt Body-Mass-Index European Association for the Study of Obesity Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal funkcionális mágneses rezonancia képalkotás Glükózfüggő inzulininotróp peptid GLP-1 Glükagon-szerű peptid 1 HR HBD JECFA KI LCD NAFLD Neohesperidin-DC NOAEL NOEL ogtt OR PKU RCT SCF Hazard Ratio hipokalorikus, kiegyensúlyozott étrend FAO/WHO Élelmiszer-adalékanyagok szakértői bizottsága Megbízhatóság intervallum alacsony kalóriatartalmú étrend alkoholmentes zsíros májbetegség Neohesperidin-dihidrochalcone nincs megfigyelt káros hatás szint nem nem megfigyelt hatásszint orális glükóz tolerancia teszt Odds Ratio Fenilketonuria Véletlenszerű, ellenőrzött kísérleti élelmiszerügyi tudományos bizottság SGLT1 nátrium/glükóz kotranszporter 1 T2D VLCD WHO 2. típusú cukorbetegség nagyon alacsony kalóriatartalmú étrend Egészségügyi Világszervezet i
6 Ábrák felsorolása Az egy főre jutó cukorfogyasztás Ausztriában a szacharin szerkezeti képlet alapján (55). 22 Nátrium-ciklamát szerkezeti képlet (154). 25 Aszpartám szerkezeti képlete (155). 27 Aceszulfám-K - (156) képlet. 30 aszpartám-aceszulfám-só - szerkezeti képlet (157). 32 Neohesperidin dihydrochalcone - (158) szerkezeti képlet. 33 Neotame (159) szerkezeti képlet. 35 Taumatin I 3D fehérje szerkezete (160). 38 Szukralóz (161) (balra) - szacharóz (162) (jobbra) - szerkezeti képletek. 39 Rebaudioside A (163) (balra) - Stevioside (164) (jobbra) - szerkezeti képletek. 42 Advantam (165) szerkezeti képlet. 44 ii
7 Táblázatok felsorolása Súlyosztályozás a WHO szerint. 2 ízminőség. 9 ízű papillae. 10 A kereskedelemben kapható édesítőszerek áttekintése. 16 cukorhelyettesítő az EU-ban. 18 édesítőszer az EU-ban. 20 iii
21 1.2.3 Az édesség receptora Az édes anyagok a G-fehérjéhez kapcsolt T1R2/T1R3 receptorhoz kötődnek, amely a T1R2 és T1R3 alegységekből álló heterodimer. Xu és mtsai. (22) be tudták mutatni, hogy a receptornak több kötőhelye van a ligandumokhoz. Az édesítőszerek, az aszpartám és a neotám kötődnek a T1R2 alegység N-terminális Venus flytrap doménjéhez, a ciklamát pedig a T1R3 C-terminális transzmembrán doménjéhez. (22) Az édesítőszerek a receptor iránti nagy affinitásuk miatt alacsony koncentrációban is elérhetik hatásukat. (21) Extraorális ízreceptorok A T1R2/T1R3 édes anyagok ízreceptorának felfedezése óta a szájüregen kívüli különféle szövetekben is kimutatták. Ide tartozik a gyomor-bél traktus, a hasnyálmirigy, a húgyhólyag, az agy, a csontok és a zsírszövet. A receptor funkciója ezekben a szövetekben még nem teljesen tisztázott. A T1R2 és a T1R3 az enteroendokrin sejtek gyomor-bél traktusában expresszálódik, amelyek az inkretin hormonok glükagonszerű peptid 1-et (GLP-1) és a glükózfüggő inzulininotróp peptidet (GIP) termelik. Ezek részt vesznek a glükóz homeosztázis és a jóllakottság szabályozásában. (5) 12
24 1.3.3 Cukorfogyasztás Ausztriában a cukorfogyasztás majdnem megnégyszereződött, mintegy 40 kg-ra az 1950-es évek és az 1990-es évek közepe között (1. ábra). (31) 1. ábra: Az egy főre eső cukorfogyasztás Ausztriában 1950-től Forrás: Österreichischer Ernahrungsbericht 1998 (31) Az Osztrák Statisztika cukor ellátási mérlegének adatai szerint Ausztriában az egy főre eső cukorfogyasztás 2013 óta 37,1 kg-ról 33,3 kg-ra csökkent. 2018 vissza. (32) 15
39 1.5.7 Az aceszulfám-K (E950) felfedezése 1967-ben Karl Clauss (a Hoechst AG cégtől) véletlenül felfedezett egy édes ízű vegyületet az oxatiazinon-dioxidok csoportjából, amely íze szempontjából észrevehető volt, amikor nedves ujjal eltávolította a fehér foltokat a ruházatról. A következő években Clauss és kollégája, Jensen kifejlesztette ezen anyagcsoport további képviselőit, és elemezte őket édesítőszerként való alkalmasságuk szempontjából. Meghatározták a legmegfelelőbb anyagot, amelyet végül Acesulfame-K néven forgalmaztak. (36) (80) Tulajdonságok Az aceszulfám-K körülbelül 200-szor olyan édes, mint a szacharóz, és az egyik legsikeresebb édesítőszer a piacon. Ennek oka a nagy stabilitás és a szinergikus édesítőszer-kombináció komponensének jó alkalmassága. Az édességet tiszta és késedelem nélkül érzékelik. (36) Az aceszulfám-K az aceszulfám káliumsója, kémiai neve kálium-6-metil-2,2-dioxid-1,2,3-oxatiazin-4-olát. (80) 5. ábra: Aceszulfám-K - (156) képlet
41 6. ábra: Aszpartám-aceszulfám só - szerkezeti képlet (157) Neohesperidin-dihydrochalcone (E959) Discovery A neohesperidin-dihidrochalcont (neohesperidin-DC) 1963-ban véletlenül fedezte fel Horowitz és Gentili a citrusfélék héjában lévő keserű anyagokkal kapcsolatos kutatási munkák során. (Horowitz, 1964, Horowitz és Gentili, 1961, 1963, 1969, idézi Borrego (84).) A Neohesperidin-DC-t 1994 óta engedélyezik az EU-ban. (67) Tulajdonságok A Neohesperidin-DC édesítőereje 1000 és 1800 között van, utóíze miatt azonban elsősorban aromaterősítő anyagként használják. (36) Különböző flavonoidok találhatók a citrusfélék héjában. (36) Ez a természetben előforduló anyagok csoportja, amely minden magasabb rendű növényben előfordul: a narancs (Citrus sinensis) és a grapefruit (Citrus paradisi) hesperidint és a keserű naringint tartalmaz. (36) A keserű narancs (Citrus aurantium) neoheszperidint tartalmaz. (36) A Naringin, amely a piacon elérhetőbb és olcsóbb, izovanillin segítségével 32
42 neoheszperidin szintetizálható. (36) A glikozidos flavonoid neoheszperidin-DC szintéziséhez a neoheszperidint lúgos körülmények között hidrogénezik. (Horowitz és Gentili, 1968, idézi Borrego (84)) 7. ábra: Neoheszperidin-dihidrokalkon - szerkezeti képlet (158) Farmakokinetika A neoheszperidin-DC fogyasztása után a baktériumok aglikonokká hidrolizálják. Ezek részben felszívódnak és konjugálódnak glükuronsavval vagy szulfáttal. Az epébe vagy a vizeletbe történő kiválasztás előtt hidroxilezés, dehidroxilezés és dealkilezés lehetséges. A kiválasztott metabolitok újra felszívódhatnak a duodenumban vagy a vastagbélben, és így átjuthatnak az enterohepatikus cikluson. A nem hidrolizált neoheszperidin DC elsősorban épen ürül a széklettel. (85) Biztonság Az SCF egy 1987-es rövid jelentésben az neoheszperidin-DC testtömeg-kilogrammonként 5 mg megengedett napi dózist (ADI) határozott meg. Ez az érték az elemzett toxikológiai vizsgálatokban talált legalacsonyabb NOEL-értéken alapul: 500 mg/testtömeg-kilogramm patkányokban. (86) 33
44 8. ábra: Neotám szerkezeti képlet (159) A neotám édesítőereje kb. (36), önmagában vagy más édesítőszerekkel együtt használható szilárd vagy folyékony ételekben. (88) Az aszpartámhoz képest a neotám magasabb hőstabilitásának köszönhetően süteményekben is használható; emellett az aldehid ízcsoportokkal, például a vanillinnel vagy a fahéjamaldehiddel járó mellékhatások kémiailag lehetetlenek. (36) A neotám édességét szacharóz-szerűnek és tisztának írják le. Utóíz nincs, de az édesség csak rövid késés után halványul el. (Nofre és Tinti, 1993, idézi Freydank (88)) Farmakokinetika A neotám felszívódása gyors, de nem teljes. 14 C radioaktívan jelzett neotámmal rendelkező patkányokon és kutyákon végzett állatkísérletek során a beadott dózis körülbelül 30% -a felszívódott. (PCR1028, PCR1029 tanulmányok, idézve az EFSA-tól (89) Hasonló eredményeket találtak humán tesztalanyoknál: Amikor kb. 0,25 mg/testtömeg-kilogramm orális dózist adtak be, és ezt követően megmérték a vizelettel történő 14 C-kiválasztódást, legalább 34 A dózis% -a felszívódott (PCR 1039 tanulmány, idézi az EFSA (89)) 35
Farmakokinetika A taumatin metabolizálódik, mint bármely más fehérje. Nincsenek a szervezet számára ismeretlen metabolitok. (36) Ennek eredményeként sem az EFSA, sem a JECFA nem határozta meg a taumatin ADI-értékét. (92) Biztonság A taumatinnal kapcsolatos rendelkezésre álló vizsgálatok elemzése után a WHO JECFA 1986-os jelentésében nem talált semmilyen rákkeltő, teratogén vagy allergén hatásra utaló jelet. (94) A taumatin jóváhagyásának meghosszabbításáról szóló 2015. évi véleményében az EFSA megerősítette a taumatin biztonságosságára vonatkozó JECFA (1986) és SCF (1985, 1989) értékelésének érvényességét. Kiszámították, hogy annak ellenére, hogy a felnőtteknél a becsült maximális maximális expozíció, legfeljebb 1,10 mg taumatin/testtömeg-kilogramm, a 1300 körüli biztonsági tényezőt továbbra is figyelembe kell venni. Ezt a kutyákon végzett vizsgálatban talált legalacsonyabb 1400 mg/testtömeg-kilogramm NOAEL-érték alapján számítják ki. (92) 38