Egyetemi tanulmányok Táplálkozási hatás a D-vitamin-receptor-függő génexpresszióra a
Az 1,25 (OH) 2D3 egy pleiotróp hormon, amely nemcsak a csontok egészségét és a kalcium/foszfát homeosztázist befolyásolja, hanem antiproliferatív, pro-differenciáló és immunrendszert moduláló funkcióval is rendelkezik.
Ennek eredményeként 1,25 (OH) 2D3-t javasoltak a rák terápiájának és megelőzésének potenciális szereként. Számos megfigyelési tanulmány egyértelmű összefüggést mutatott ki az alacsony D-vitamin és a kalcium bevitel és a vastagbélrák (CRC) fokozott kockázata között.
Jelen munka célja az volt, hogy első lépésben bebizonyítsa, hogy az étrendi kalcium i) modulálja-e a vastagbélsejtekben az 1,25 (OH) 2D3 helyi mennyiségét, és ii) így támogatja-e a D-vitamin hormon tumorellenes hatását. Második lépésként értékeltük az 1,25 (OH) 2D3 katabolizáló CYP24A1 enzimet, a fő tényezőt, amely szabályozza az 1,25 (OH) 2D3 felhalmozódását a CRC-s betegek vastagbél nyálkahártyájában.
Az alacsony (0,04%) kalciumtartalmú étrenddel táplált C57BL/6 egerek QRT-PCR eredménye a jobb vastagbélben megnövekedett mennyiségű CYP24A1 mRNS-t mutatott. Az alacsony kalciumtartalmú étrendben lévő férfiakhoz képest azonban a D-vitamint szintetizáló Cyp27b1 mRNS-mennyisége csak a nőstények jobb vastagbélében nőtt; ezt kísérte egy megnövekedett mennyiségű 1,25 (OH) 2D3, immunoassay-vel mérve, és növekvő apoptózis, amelyet a kaszpáz 3/7 aktivitása alapján határoztak meg. A bal vastagbélben nem figyeltek meg alacsony kalciumszintet.
A deregulált 1,25 (OH) 2D3 katabolizmus fontosságát a CRC-ben, mint a D-vitamin-rezisztencia lehetséges okát 111 beteg humán vastagbélszövet-mintáiban elemezték QRT-PCR és immunhisztokémiai módszerekkel. A normális és jóindulatú szövetmintákban a CYP24A1 expresszió nagyon alacsony volt. Ugyanakkor a vizsgált adenokarcinómák körülbelül 70% -ában a CYP24A1 túlzott expresszióját tapasztaltuk. Ez a Ki-67 proliferációs marker mRNS-mennyiségének növekedésével járt. Ezenkívül a PCR-termékek szekvenálásával megerősítjük ezeknek a CRC-betegeknek a három splice-variáns létezését. Ezen változatok funkcionális relevanciáját tovább kell vizsgálni.
Összefoglalva, a betegek béldaganatszövetében a CYP24A1 szintje nagyobb és korrelál a fokozott proliferációval. Ez az 1,25 (OH) 2D3 szint helyi csökkenéséhez és a D-vitamin rezisztenciához vezethet ezeknél a betegeknél. Ennek eredményeként az 1,25 (OH) 2D3 daganatképződés elleni védelme elvész. Ez aláhúzza a D-vitamin jelentőségét a kemoprevencióban, mivel valószínűleg a CRC kialakulása előtt a leghatékonyabb. A megfelelő kalciumbevitel megakadályozhatja ezt a forgatókönyvet, bár a női nemi hormonok képesek lehetnek kompenzálni a kalcium alultápláltság negatív hatásait önmagában a D-vitamin anyagcserére. Ez megmagyarázná, hogy a CRC előfordulása miért alacsonyabb a nőknél, mint az azonos korú férfiaknál.
Az 1,25 (OH) 2D3 egy pleiotrop hormon, amely nemcsak a csontváz egészségét és a kalcium/foszfát homeosztázist befolyásolja, hanem anti-proliferatív, pro-differenciáló és immunmoduláló funkcióval is rendelkezik.
Ezért 1,25 (OH) 2D3-t javasoltak a rák terápiájának és megelőzésének lehetséges eszközeként. Számos megfigyelési tanulmány egyértelmű összefüggést mutatott ki az alacsony D-vitamin és a kalciumbevitel és a vastagbélrák (CRC) magasabb kockázata között.
Jelen tézis első lépésként azt kívánta bizonyítani, hogy az étrendi kalcium i) modulálja-e a kolonocitákban az 1,25 (OH) 2D3 helyi szintjét, és ii) megkönnyíti-e a D-vitamin hormon tumorellenes hatását. Második lépésben értékeltük az 1,25 (OH) 2D3 katabolizáló CYP24A1 enzim szintjét, amely az 1,25 (OH) 2D3 dúsulást szabályozó fő tényező a CRC betegek vastagbél nyálkahártyájában.
Az alacsony (0,04%) kalcium-étrenddel etetett C57BL/6 egerek QRT-PCR eredményei a jobb vastagbélben megemelkedett Cyp24a1 mRNS-szintet mutattak. A Cyp27b1 szintetizáló D-vitamin mRNS-szintje azonban kizárólag a nőstények jobb vastagbélében nőtt; ezt kísérte megemelkedett 1,25 (OH) 2D3 szint, amelyet immunvizsgálattal mértek, és fokozott apoptózis, amelyet kaszpáz 3/7 aktivitással értékeltek, összehasonlítva az alacsony kalciumtartalmú étrendben részesülő hím egerekkel. Az alacsony tápértékű kalcium hatását nem figyelték meg a bal vastagbélben. A deregulált 1,25 (OH) 2D3 katabolizmus jelentőségét a CRC-ben, mint a D-vitamin-rezisztencia lehetséges okát QRT-PCR-rel és 111 beteg szövetének immunhisztokémiájával elemeztük. A CYP24A1 expresszió normál és jóindulatú szövetekben nagyon alacsony volt. Az összes vizsgált adenokarcinóma 70% -ában azonban a CYP24A1 túlzott expresszióját találtuk. Ezt a Ki-67 proliferációs marker megnövekedett mRNS-szintje kísérte. Ezenkívül megerősítettük három splice variáns létezését PCR-termék szekvenálással azokban a CRC-s betegeknél. Ezen változatok funkcionális relevanciájával tovább kell foglalkozni.
Összefoglalva: a CYP24A1 szintje magasabb a vastagbél tumorszövetében, és korrelál a fokozott proliferációval. Ez 1,25 (OH) 2D3 szint helyi csökkenéséhez és D-vitamin rezisztenciához vezethet ezeknél a betegeknél. Ennek eredményeként az 1.25 (OH) 2D3 védelme elvész a tumorgenezissel szemben. Ez hangsúlyozza a D-vitamin jelentőségét a kemoprevencióban, mivel valószínűleg a CRC kifejlődése előtt a leghatékonyabb. Ezt a forgatókönyvet megakadályozhatja elegendő kalciumbevitel, míg a női nemi hormonok képesek lehetnek kompenzálni a kalcium alultápláltság negatív hatásait a D-vitamin anyagcserére önmagában. Ez magyarázatot ad arra, hogy a CRC előfordulása miért nem olyan gyakoriságú az idős, páros nőknél, mint a férfiaknál.