Elhízás és cukorbetegség programozása terhességben Max Planck Society
Az anyagcsere neuronális kontrollja
bevezetés
A túlsúly és az elhízás (más néven elhízás) világszerte széles körben elterjedt járványos megbetegedésekké váltak. Az egészség és a közérzet károsodása mellett az elhízásnak jelentős következményei vannak az egészségügy hosszú távú pénzügyi életképességére is. A legfrissebb egészségügyi adatok azt mutatják, hogy az elhízás az élet minden területén növekedett, meghaladva az összes félelmet. A legfrissebb epidemiológiai felmérések szerint mintegy 1,4 milliárd embernek van túlsúlya, és ezeknek mintegy harmada már elhízottnak minősül (Egészségügyi Világszervezet). Emellett 2013-ban 42 millió 5 év alatti gyermeket soroltak túlsúlyosaknak vagy elhízottaknak.
Az elhízás kulcsfontosságú tényező számos társbetegség kialakulásában, mint pl B. 2-es típusú cukorbetegség, szív- és légzőszervi megbetegedések, magas vérnyomásbetegségek, stroke és lipid anyagcsere-rendellenességek. Egyes rákos megbetegedések számának növekedésével és a neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór fokozott előfordulásával is társul [1].
Különösen a 2-es típusú diabetes mellitus előfordulásának elhízással összefüggő növekedése jelenleg eléri a nyugati népesség népességének körülbelül tíz százalékát [2]. Ezen túlmenően, a gyorsan terjedő elhízási járvány következtében gyermekkorban egyre ismeretlenebb a 2-es típusú diabetes mellitus esete [3]. Ennek különösen messzemenő következményei vannak, mivel a 2-es típusú diabetes mellitus késői szövődményei fiatalon jelentkeznek, mint pl B. Szem- és vesekárosodás és idegkárosodás.
E fejlemények fényében növekszik az igény olyan új, terápiás vagy megelőző kezelési módszerek iránt, amelyek e járvány és így a kapcsolódó másodlagos betegségek csökkenését eredményezik. Ha ez nem sikerül, akkor a következő évtizedben először várható az elhízás és az elhízással összefüggő betegségek miatti várható élettartam-csökkenés.
Elhízás és cukorbetegség terhesség alatt: A "metabolikus programozás" fogalma
Azzal a felfedezéssel, hogy az elhízott és/vagy a cukorbeteg anyák gyermekei jelentősen megnövekedett kockázattal fordulnak elő ezen anyagcsere-betegségek egyikének későbbi kialakulásához, nőtt a tudományos érdeklődés az ilyen genetikai hajlamot képező tényezők magyarázata iránt is. Az elmúlt évtizedek során bebizonyosodott, hogy az elhízás, a megnövekedett vércukorszint vagy a terhesség alatti helytelen táplálkozás következtében megváltozott tápanyag- és hormonegyensúly közvetlenül befolyásolja a gyermek különböző szerveinek fejlődését, ideértve: az agy, a máj és a zsírszöveté zavarja és ezáltal egész életen át csökkenti hatékonyságukat az energia- és glükózmérleg (homeosztázis) szabályozásában [4]. Annak ellenére, hogy nagyszámú tanulmány igazolja ezt az ok-okozati összefüggést a terhesség alatti anyai anyagcsere (anyagcsere) és a gyermek betegségének megnövekedett kockázata között, sem a pontos okok, sem a sejt- és molekuláris mechanizmusok nem felelnek meg az úgynevezett "metabolikus programozásért". a gyermekért felelős személyeket a mai napig teljesen azonosították és megértették [5; 6].
Hypothalamus: az energia homeosztázisának szabályozó központja
Az agy egy bizonyos területe, a központi idegrendszer hipotalamusa (CNS) különös tudományos érdeklődésre tart számot az anyagcsere programozása terén, mivel különös jelentőséggel bír az energia homeosztázis szabályozásában.
Hogyan alakulnak ki a hipotalamusz hálózatok?
A hipotalamusz POMC és az AgRP/NPY idegsejtek ideghálózatai két egymást követő fázisban alakulnak ki: Az első fázis során az idegsejtek teljes számát a neuronális progenitor sejtek szaporodása és az azt követő differenciálódás határozza meg. Az újonnan képződött idegsejtek ezután a kívánt hipotalamusz agyi régióba vándorolnak. A második szakaszban funkcionális hálózatok jönnek létre, amelyekben a POMC és az AgRP/NPY idegsejtek axonokat képeznek, amelyekkel mind az intra-, mind az extra-hypothalamus célrégiókat innerválják. Ott aztán kapcsolatokat (szinaptikus kapcsolatokat) alakítanak ki a lefelé áramló idegsejtjeikkel.
Az egészségtelen táplálkozás az anya számára zavart anyagcseréhez vezet az utódokban
Állatkísérletek segítségével a tudósok be tudták mutatni, hogy a hormon és a tápanyag egyensúlyának változása az anya rossz táplálkozása, elhízása vagy cukorbetegsége következtében e fejlődési folyamatok során messzemenő következményekkel jár e fontos hipotalamusz neuronális hálózatok létrehozása szempontjából [8]. Úgy gondolják, hogy ezek a fejlődési hiányok részben az oka annak, hogy a magas kalóriatartalmú élelmiszerek iránti vágyakozás nagyban változik, és hogy a bevitt étel másképp metabolizálható.
Szemben az emberekkel, ahol a hipotalamusz-hálózatok fejlődésének mindkét fázisa a méhben, azaz a születés előtt zajlik, csak az első fázis zajlik prenatálisan a rágcsálókban, míg a második fázis, amelyben axonális vetületek képződnek, csak az első három hétben megy végbe. születése után lejár [9]. A rágcsálók fejlődési folyamatainak ilyen időbeli megoszlása valójában nagy előnyt jelent e fejlődési folyamatok kutatásában fiziológiai és patofiziológiai körülmények között, mivel a rágcsálókban mindkét folyamat egymástól függetlenül manipulálható és elemezhető.
1. ábra: Az elhízás, a cukorbetegség és a magas vércukorszint terhesség/szoptatás alatt hosszú távon befolyásolja az utódok egészségének prognózisát. A magas zsírtartalmú étrend és az ezzel járó inzulin hormon növekedése terhesség és szoptatás alatt befolyásolja a fontos idegi hálózatok kialakulását a hipotalamuszban, az agy olyan régiójában, amely rendkívül fontos a test energia- és glükóz-anyagcseréjének szabályozása szempontjából. Ennek eredményeként jön többek között. a paraszimpatikus idegrendszer zavart beidegzéséhez és ezáltal az inzulin csökkent hasnyálmirigy-felszabadulásához. Ez a glükóz metabolizmusának károsodásához vezet a szervezetben. Ha hiányzik az inzulinreceptor, amely kifejezetten az utód hipotalamuszában található POMC idegsejteken található, akkor az idegsejtek érintkezése helyesen kialakulhat, és javulhat az inzulin felszabadulása a hasnyálmirigyből. POMC: Pro-opiomelanokortint expresszáló idegsejtek
A magas zsírtartalmú étrend és az ezzel járó inzulin hormon növekedése terhesség és szoptatás alatt befolyásolja a fontos idegi hálózatok kialakulását a hipotalamuszban, az agy olyan régiójában, amely rendkívül fontos a test energia- és glükóz-anyagcseréjének szabályozása szempontjából. Ennek eredményeként jön többek között. a paraszimpatikus idegrendszer zavart beidegzéséhez és ezáltal az inzulin csökkent hasnyálmirigy-felszabadulásához. Ez a glükóz metabolizmusának károsodásához vezet a szervezetben. Ha hiányzik az inzulinreceptor, amely kifejezetten az utód hipotalamuszában található POMC idegsejteken található, akkor az idegsejt-érintkezések helyesen alakulhatnak ki, és javul az inzulin felszabadulása a hasnyálmirigyből.
POMC: Pro-opiomelanokortint expresszáló idegsejtek
Ezen időosztás alapján kimutatható volt, hogy az anya zsírtartalmú étrendje csak az egerek szoptatási fázisában elegendő az utódok energiaháztartásának tartós megzavarása érdekében (1. ábra). A takarmányban a szoptatási szakaszban megnövekedett zsírtartalom befolyásolja az agy postnatalis fejlődési folyamatait. Az energia homeosztázis szabályozásában szerepet játszó fontos hipotalamusz ideghálózatok nem fejleszthetők teljes mértékben (pl. A POMC és az AgRP/NPY idegsejtek szinaptikus kapcsolatainak kialakulása a hipotalamusz célterületeivel), és ez egész életen át tartó elhízáshoz vezet, inzulinrezisztens és Az utódok glükóz-intoleráns megjelenése [10].
Az inzulinreceptor genetikai inaktiválása az utódok POMC idegsejtjein azt is megmutatta, hogy a megnövekedett inzulinszint (amelyet az anya magas zsírtartalmú étrendje okoz) pontosan ebben a fázisban a POMC neuron axonjainak kialakulásához vezet egy specifikus hipotalamusz agyi régióvá, amely az autonóm idegrendszert képezi szabályozza, megzavarja és felelős a csökkent glükóz-stimulált inzulinszekrécióért (1. ábra). Ez szintén hozzájárul a szervezet zavart glükóz-anyagcseréjéhez. Ha az utódokból hiányzik az inzulinreceptor a POMC idegsejtek genetikai inaktiválása miatt, akkor a hipotalamusz neuronális vetületei a vegetatív idegrendszerre helyesen kialakíthatók, és az állatok javított glükóz-anyagcserét mutatnak (1. ábra).