Első gyógyszer myelofibrosisban szenvedő betegek számára
Dr. Claudia Bruhn, Randowtal/OT Schmölln
2012. szeptember 13-án az Európai Bizottság jóváhagyta a ruxolitinib (Jakavi®) JAK1/2 gátlót a mielofibrosis első gyógyszeres terápiájaként. Ez két, III. Fázisú vizsgálat pozitív eredményein alapult, amelyeket a Novartis Oncology által szervezett sajtótájékoztatón mutattak be.
Alig bármilyen kezelési lehetőség
Eddig nem volt engedélyezett gyógyszeres terápia az MF betegek számára. Az egyetlen gyógyító megközelítés az allogén őssejt-transzplantáció, amely akár 20% -os halálozási rátával és csak körülbelül 67% -os ötéves túléléssel jár együtt.
Janus kinázok, mint új célpont
A Janus-kinázok (JAK) potenciális célpontok a célzott gyógyszeres terápiában, mivel a JAK-STAT jelátviteli út (STAT = jelátalakítók és a transzkripció aktivátorai) nem szabályozott az MF-es betegeknél. Ez fokozott sejtproliferációhoz és differenciálódáshoz, valamint fokozott citokintermeléshez vezet (1. ábra).
1. ábra A ruxolitinib (INC424) hatása a JAK-STAT jelátviteli útvonalon. A JAK-STAT jelátviteli út fontos szerepet játszik a vérképzésben, és a citokinek képződésén keresztül támogatja az immunfunkciókat. Ezt a jelátviteli utat a citokinek vagy növekedési faktorok kötése váltja ki a csontvelő őssejtjeinek felületéhez. Ennek eredményeként a Janus-kinázok, és ennek következtében a jelátalakítók és a transzkripció aktivátorai (STAT) intracellulárisan aktiválódnak. Végül a sejtmagban különböző célgének aktiválódnak. A szabályozatlan szignálút megnövekedett sejtproliferációhoz és differenciálódáshoz, valamint fokozott citokintermeléshez vezet. A myelofibrosisos betegek körülbelül 50% -ában ezt a diszregulációt a JAK2 gén 14. exonjában található V617F mutáció okozza, amely az enzim fokozott aktivitásához vezet. A mutációk mellett más, korábban ismeretlen mechanizmusok a JAK-STAT jelátviteli út diszregulációjához vezethetnek [mod. Levine RL és munkatársai szerint. Nat Rev Cancer 2007; 7: 673-83.].
A ruxolitinib a Janus kinázok JAK1 és JAK2 szelektív inhibitora. A gátlás az enzimek katalitikus tirozin-kináz doménjéhez való kötődés révén jön létre.
COMFORT-I és COMFORT-II
A ruxolitinib hatékonyságát a COMFORT-I és a COMFORT-II két vizsgálatban vizsgálták primer és szekunder myelofibrosisban szenvedő betegeknél.
A nemzetközi, randomizált, kettős-vak, III. Fázisú, COMFORT-I vizsgálat 309 primer és szekunder MF-ben szenvedő betegnél vizsgálta a ruxolitinib hatékonyságát és biztonságosságát a placebóval összehasonlítva. A betegeket randomizálták, hogy 24 héten keresztül napi kétszer 1: 1 orális ruxolitinibet (15 mg vagy 20 mg) vagy placebót kapjanak. A COMFORT-II vizsgálatban a ruxolitinib hatékonyságát és biztonságosságát a rendelkezésre álló legjobb terápiával (BAT: daganatellenes szerek, hidroxiurea, glükokortikoidok) összehasonlítva 48 héten át vizsgálták 219 primer és szekunder MF-ben szenvedő betegnél. 146 beteg kapott 15 mg vagy 20 mg ruxolitinibet orálisan naponta kétszer. A vizsgáló értékelése szerint 73 beteg kapott BAT-ot. Mindkét vizsgálatban lehetőség nyílt a kontrollról a verum karra váltani, ha a betegség előrehaladt. Az elsődleges végpont a válasz volt, amelyet olyan betegek arányaként határoztak meg, akik a lép kezdetének térfogatának csökkenését - mágneses rezonancia képalkotással vagy komputertomográfiával mérve - legalább 35% -kal csökkenték a vizsgálat kezdete és a 24. hét (COMFORT-I) vagy a 48. hét (COMFORT-II) között . Ez az érték a lép tapintható hosszának 50% -os csökkenésének felel meg.
Ez a válasz szignifikánsan gyakoribb volt a ruxolitinibnél, mint a placebónál (p ® (ruxolitinib) - A reménysugár a myelofibrosis terápiában ”, Berlin, 2012. szeptember 13., a Novartis Oncology házigazdája.
Verstovsek S és mtsai. Kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat a ruxolitinibel myelofibrosis miatt. N Engl J Med 2012; 366: 799-807.
Harrison C és mtsai. JAK gátlás ruxolitinibel, szemben a mielofibrosis legjobb elérhető terápiájával. N Engl J Med 2012; 366: 787-98.
Jakavi ® (ruxolitinib) információ az egészségügyi szakemberek számára, 2012. augusztusától.
A költségek kérdésére
A 15 vagy 20 mg/nap ruxolitinib-kezelés napi terápiás költségei valamivel 170 euró alatt vannak (gyógyszertári kiskereskedelmi ár 2012/11-től). Ez jó 60 000 euró éves gyógyszerköltségnek felel meg. Tekintettel a betegség lefolyására, biztosan előfordulhat több évig tartó kezelés. Ezt össze kell hasonlítani az őssejt-transzplantáció költségeivel és a szükséges későbbi terápiákkal.
A termékinformációk szerint a Jakavi®-kezelést addig kell folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot, és abba kell hagyni, ha a lép mérete nem csökken vagy a tünetek hat hónap elteltével javulnak.