Értekezés. A polialkil-ciano-akrilát alapú nanokapszulák kapszulamembránjának kémiai és fizikai módosítása
Disszertáció A polialkil-ciano-akrilát alapú nanokapszulák kapszulamembránjának kémiai és fizikai módosítása a természettudományok doktora tudományos fokozat megszerzéséhez Dr. rer. nat. Christoph Groß-Heitfeld, aki a kölni Fizikai Kémiai Intézetben született, a Duisburg-Essen Egyetemen, 2015
Köszönetnyilvánítás Ezt a munkát 2010 októbere és 2015 márciusa között végezték Prof. Dr. vezetésével. rer. nat. Christian Mayer a Duisburg-Essen Egyetem Fizikai Kémiai Intézetében. Első bíráló: Második bíráló: Elnök: Prof. Dr. rer. nat. Christian Mayer Prof. Dr. Dr. rer. nat. Matthias Epple Prof. Dr. Dr. rer. nat. Oliver J. Schmitz A szóbeli vizsga napja: 2015. november 16. III
Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék Köszönetnyilvánítás. IV Tartalomjegyzék. V Rövidítések listája. X 1 Bevezetés és motiváció. 1 2 Elméleti alapok. 3 2.1 Mikro- és nanokapszulák. 3 2.1.1 Általános. 3 2.1.2 Nanokapszulák orvosi és műszaki alkalmazásokhoz. 4 2.1.3 A nanokapszulák szintézisei. 4 2.2 A diszperziók stabilizálása. 9 2.3 A HLB rendszer. 14 2.4. Cianoakrilátok. 16 2.4.1 Általános. 16 2.4.2 Szintetikus utak. 17 2.4.3. Anionos polimerizáció. 19 2.5 Polimerek kémiai térhálósítása. 20 2.5.1 Hőre lágyuló műanyagok. 21 2.5.2 Elasztomerek. 22 2.5.3 Hőlemezek. 23 2.6 Alkin-azid kapcsolás Huisgen szerint. 24 2.7 Pulzált térgradiens NMR diffúziós mérések. 25 3 Módszerek rész. 28 3.1 Nanokapszulák szintézisei. 28 3.1.1 Olaj a vízben nanokapszulák. 28 3.1.1.1. Standard nanokapszula szintézis. 29 3.1.1.2. Funkcionálás polietilén-iminnel. 29 3.1.1.3. Funkcionálás trimetil-amino-etil-metakriláttal. 29 3.1.1.4 Funkcionalizálás kattintáskémiai úton. 30 V
Tartalomjegyzék 4.2.2.4 Egyéb befolyásoló tényezők. 70 4.2.2.5 A kapszula kialakulásának mechanizmusa. 73 4.2.3 Az oldószer stabilitása. 74 4.2.3.1 O/W nanokapszulák. 75 4.2.3.2 W/W nanokapszulák. 79 4.2.3.3 Az oldószerek hatása a méreteloszlásra. 81 4.2.4 Mechanikai stabilitás. 84 4.2.4.1. Nanoindentálás. 84 4.2.4.2. Permetezési stabilitás. 88 4.2.5 Permeációs mérések. 90 4.3 A monomerek mennyiségének változása. 94 4.3.1 Hatás a méreteloszlásra. 94 4.3.2 Az oldószer stabilitása. 100 4.3.2.1 O/W nanokapszula. 100 4.3.2.2 W/W nanokapszula. 103 4.3.3 Mechanikai stabilitás. 105 4.3.3.1 Nanoindentálás. 105 4.3.3.2 Permetezési stabilitás. 106 4.4 A polimer héj kémiai térhálósítása. 107 4.4.1 A kémiai térhálósodás bizonyítékai. 108 4.4.1.1. Termogravimetria. 108 4.4.1.2 Diffúziós mérések PFG-NMR. 110 4.4.2 Hatás a méreteloszlásra. 112 4.4.3 Az oldószer stabilitása. 113 4.4.3.1 O/W nanokapszulák. 113 4.4.3.2 W/W nanokapszulák. 115 4.4.3.3 Az oldószerek hatása a méreteloszlásra. 119 4.4.3.4 O/W és W/W nanokapszulák összehasonlítása. 122 4.4.4 Mechanikai stabilitás. 130 4.4.4.1 Nanoindentálás. 130 4.4.4.2 Permetezési stabilitás. 135 4.4.5 Permeációs mérések. 136 4.5 Az oldallánc variációja. 143 4.5.1 Áthatolási mérések. 143 4.6 PACA-alapú nanokapszulák kationos felületi funkcionalizálása . 146 VII
Tartalomjegyzék 7.3.3.4. Propargil-2-cianoakrilát. 218 7.3.4 Azidok szintézisei a kémiai kémia szempontjából. 219 7.3.4.1. 3-dimetil-amino-propil-azid. 219 7.3.4.2. 3-etil-dimetil-ammónium-propil-azid. 220 7,3,5 [Cu (PMDETA)] Br 2. 221 nyilatkozat. 222 publikáció. 223 önéletrajz. 224 IX
Rövidítések listája Rövidítések listája nbca d H DCC DMAP E-együttható MCA NK O/W OCA PACA PCA PEI PnBCA P (nBCA-co-PCA) POCA PPCA std.-dev. TMAEMA n-butil-2-cianoakrilát (átlag) hidrodinamikai átmérőjű diciklohexilkarbodiimid p- (dimetilamino) -piridin rugalmassági együttható metil-2-cianoakrilát nanokapszula (k) olaj-a vízben diszperzió 2-oktil-2-ciano-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-akril-észter 2-cianoakrilát polietilen poli-N-butylcyanoacrylate kopolimer n-butil- és a propargil-2-cianoakrilát poli-2-octylcyanoacrylate Polypropargylcyanoacrylate szórás trimetilaminoetil metakrilát terc-amin-p (nbca-CO-PCA) -nk nanokapszula diszperziót (PCA/PCA nBCA 1: 1), funkcionalizált tercier amin W/O x víz-az olajban (diszperzió) mol frakció, X moláris frakció
2 Elméleti alapok 2.2. Ábra: A rotor állórész hidrodinamikájának sematikus ábrázolása. [26] A spontán diszperziós folyamatok, például a homogén folyadék-folyadék magképződés (ouzo-effektus) sok alkalmazásban érdekesek. A diszpergátorok használata itt nem szükséges. Ezzel szemben egy olyan oldószert használnak, amely mindkét komponensben oldódik. A monomer típusától függően vagy a folyamatos fázisban, vagy a kapszulázandó fázisban oldódik. [27, 28] 2.3. Ábra: A homogén folyadék-folyadék magképződés sematikus ábrázolása (Ouzo-effektus). [29] A 2.3. Ábra a kapszula szintézisének folyamatát mutatja be. a homogén folyadék-folyadék magképződés. A kapszulázandó anyagot feloldjuk a társoldószerben, és hozzáadjuk a folyamatos fázishoz (stabilizátorral) (1). A társoldószer diffundál a folyamatos fázisba, és fordítva, a folyamatos fázis diffundál a cseppekbe (2) A kapszulázandó anyag túltelített és gócképződéssel kis cseppek keletkeznek (3) .A megfelelő amfifil monomerek diffundálnak a stabil (4 és 5) és ott polimerizálódnak (6). A monomerek gyakran használt típusai a cianoakrilsav észterei, előnyösen n-butil-, izobutil- vagy oktilcsoportokkal. 6.
2 Elméleti alapok 2.5. Ábra: A nanokapszulák és nanoszférák képződési mechanizmusának sematikus ábrázolása M. Gallardo és mtsai szerint. primer (1) és szekunder (2) monomer áramlásokkal. [32] A 2.5. Ábra mutatja a Gallardo képződés mechanizmusát. Az izobutil-2-cianoakrilát/olaj/etanol rendszerét tekintjük szerves fázisnak és vizes fázisnak. Az etanol vizes fázisba történő diffúziója miatt a monomer molekulák elsődleges diffúziós áramlása zajlik az etanollal a két fázis közötti határfelületig (1). Ez a monomer koncentrációjához vezet a határfelületen és az anionos polimerizáció megkezdéséhez. A polimer film diffúziós gátat képez a monomer számára, így a polimer film tovább reagálhat további monomer molekulák szállítása miatt. A monomer amfifil vagy felületaktív tulajdonságai miatt [33] a határfelületen az interfaciális feszültség gradiense alakul ki, ami turbulenciát eredményez (2). Ez viszont Marangoni-hatáshoz és végső soron a polimer film töredezéséhez vezet a határfelületen. Attól függően, hogy olajfázist alkalmaznak, nanokapszulák vagy nanoszférák jönnek létre. [34] 8
2 Elméleti alapok 2.2 A diszperziók stabilizálása A stabilizálás elengedhetetlen eleme a diszperziós rendszerek minőségbiztosításának. A diszperzió termodinamikai instabilitása a termodinamika 2. törvényének felhasználásával mutatható ki. A dg szabad entalpia változását az entalpia dh változása és a ds entrópia változása a T hőmérsékleti tényezővel (2,5 egyenérték): dg = dh T ds Eq. 2.5 Ha diszperz rendszereket veszünk figyelembe, akkor az entalpia helyettesíthető a da határfelület változásának és a határfelület γ szorzatának szorzataként (2.6. Egyenlet). dg = da γ T ds Eq. 2.6 A határfelületi feszültség az a W munka, amelyet a rendszer A interfészének növelése érdekében el kell tölteni. Mivel egy rendszer mindig arra törekszik, hogy a legkisebb energiájú állapotot vegye fel, megpróbálja minimalizálni az interfészét. Másrészt a lehető legkisebb kolloid részecskék képződése entrópiás előnyhöz vezetne a rendszer sorrendjének csökkenése miatt. Ez utóbbi azonban az interfész minimalizálásával ellentétes irányban halad, mivel az állandó teljes térfogatú N K cseppek számának növekedésével az összes A csepp területe megnő (2.7. Egyenlet). Egy tot
N K 1 3 egyenlő 2.7 Az entrópia elvesztése ellenére a rendszer a lehető legkisebb interfész kialakítására törekszik, mivel az entrópikus komponens nagyon kicsi. Ez aggregációhoz, agglomerációhoz vagy koaleszcenciához vezet. Míg az aggregáció és az koaleszcencia irreverzibilis folyamatokat képvisel, az agglomerációban lévő részecskék csak gyenge, vonzó kölcsönhatások miatt vannak másodlagos részecskékként. Itt a diszperzió eredeti állapota (méreteloszlása) már kis mennyiségű nyíróerő alkalmazásával megvalósítható. Az aggregációk/agglomerációk vagy koaleszcencia krémesedéshez vagy ülepedéshez vezet a részecskék növekvő átmérője miatt. A krémesedés vagy ülepedés sebessége az erőviszonyok alapján határozható meg 9
rel. 4. értékek Eredmények és megbeszélés 4.37. Ábra: Etil-2-ciano-akrilát megkötése. IR-spektroszkópiával mérve. [108] A keményedés mértéke 2 perc múlva kb. 80%, ami jó közelítéssel korrelál saját NMR vizsgálatunkkal, amelyben a relatív monomerkoncentráció 28%, ami 72% keményedésnek felel meg. Ennek eredményeként a standard megközelítés szerint szintetizált nanokapszulák kapszulaképződési sebessége (3.1.1.1. Fejezet) elég nagynak értelmezhető ahhoz, hogy a stabilizált emulzió előzetes szakaszként szolgálhasson. Ebből a célból az emulzió (vízben Miglyol 812) stabilitását az idő függvényében mértük. Ebből a célból az emulziót közvetlenül a gyártás után megvizsgálták (3.1.1.1. Fejezet, monomer nélkül). A cseppek (mobil tárgyak) relatív számát ábrázoljuk az idő függvényében, és ez mutatja az emulzió stabilitásának dinamikáját. Ezenkívül az nbca polimerizációját D20-ban az idő függvényében időfelbontású 1H-NMR-rel mértük (3.8.1. Szakasz). 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0 Olajcseppek megkeményedése nbca 0 3 6 9 12 Idő [h] 4.38. Ábra: A cseppek számának időbeli dinamikája az O/W emulzióban (olajfázis: Miglyol 812), csak a mozgó részecskéket értékelik és az n-butil monomer keményedési dinamikáját -2-cianoakrilát (nbca). 98
dH [nm] rel. 4. szám Eredmények és megbeszélés 2,00 1,75 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 1 mol% térhálósító O/WW/W 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Idő [d] 4.54. Ábra: A W/W és O/W nanokapszula diszperziók 1 mol% térhálósító tartalommal 40 térfogat% acetonban az idő függvényében. A mobil kapszulák automatizált számlálásával értékelik. A kapszulatípusok közötti különbség a stabilitás mérésekor látható (4.54. Ábra). Míg a mobil W/W nanokapszulák relatív száma viszonylag állandó marad, az O/W nanokapszulák száma az aceton hozzáadása után 4 nap múlva az eredeti érték 20% -ára csökken, és ezen az értéken marad a mérés végéig 23 nap után . Az 5 mol% térhálósító tartalmú O/W és W/W nanokapszulák átlagos, hidrodinamikai átmérőit a 4.55. Ábra mutatja az idő függvényében. 600 500 5 mol% térhálósító O/WW/W 400 300 200 100 0 3 6 9 12 15 18 21 24 idő [d] 4.55. Ábra: A térhálósító tartalommal rendelkező W/W és O/W nanokapszula-diszperziók átlagos hidrodinamikai átmérője mol% 40 térfogat% acetonban az idő függvényében. A mérést részecskekövetéssel végeztük. 120
rel. Szám rel. 4. szám Eredmények és megbeszélés 4.4.3.4 O/W és W/W nanokapszulák összehasonlítása A különböző típusú O/W és W/W nanokapszulák jelentősen eltérő lebomlási dinamikát mutatnak az oldószerek, például az aceton hozzáadása miatt, a polimer héj térhálósodásának mértékétől függően. Az O/W és W/W nanokapszulák ezen átfogó összehasonlításakor csak a mobil kapszulákat vesszük figyelembe. 1,0 0,8 0,6 O/W 60% aceton 5,0 mol% 1,0 mol% 0,5 mol% 0 mol% 0,4 0,2 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 idő [h] 1,0 W/W 60% aceton 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 5,0 mol% 1,0 mol% 0,5 mol% 0 mol% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 idő [h] 4.57. ábra: Különböző erősségű O/W (fent) és W/W nanokapszulák (alább) lebomlási görbéinek összehasonlítása térhálósított polimer héj 60 térfogat% acetonban, a mobil kapszulák automatikus számlálásával értékelve. A 4.57. Ábra az O/W és W/W nanokapszulák lebontási görbéinek összefoglalását mutatja be, térhálósító szerek különböző arányban a polimer héjában 60 térfogat% acetonban. Ezek a mérések jól mutatják a stabilitás és a kémiai térhálósítás rájuk gyakorolt egyértelmű különbségeit. Míg az O/W nanokapszulák gyorsabban lebomlanak a térhálósítók növekvő arányával, a W/W nanokapszulák 122