Fenitoin - Synevo
Általános információk és tesztelési ajánlások
A jelenlegi orvosi gyakorlatban egyre gyakrabban ismerik el a beadott gyógyszerek vérszintjének időszakos meghatározásának fontosságát, akár a megnövekedett mellékhatások lehetősége, akár a betegek alacsonyabb megfelelés miatt.
A terápiás gyógyszerfigyelés (TDM) célja koncentrációjának fenntartása 2005 - ben terápiás intervallum, a szérum, a plazma vagy a teljes vér szintjének azon tartománya, amelyben a gyógyszer klinikai hatást fejt ki, minimális mellékhatás nélkül a legtöbb beteg számára.
A TDM fogalma tehát a gyógyszerek koncentrációjának mérésére utal, hogy optimalizálja és az egyéni szinthez igazítsa a kezelést (személyre szabott terápia). E terápiás cél elérése érdekében fontos tudni a beadott gyógyszerek adatait, amelyek a következőkre vonatkoznak:
- farmakokinetika: tanulmányozza a gyógyszer testre gyakorolt hatását (dózis-hatás viszony);
- farmakodinamika: tanulmányozza a test gyógyszerekre gyakorolt hatását (felszívódás, eloszlás stb.);
- farmakogenetika: a gyógyszer-anyagcsere genetikai modelljét tanulmányozza, figyelembe véve az egyes variációkat.
A klinikailag hasznos gyógyszerkoncentrációk eredményeinek elérése érdekében fontos, hogy a mintát az ún Állandó állapot (egyensúlyi állapot), amelyben a szervezetbe jutó gyógyszer aránya megegyezik az elimináltéval. Ha a gyógyszer rögzített dózisát rendszeres időközönként adják be, akkor az az abszorpciós fázisban felhalmozódik a testben, amíg el nem éri az egyensúlyi állapotot; az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő függ a gyógyszer felezési ideje (T1/2), vagyis az az idő, amely alatt a gyógyszer koncentrációja a vérben felére csökken. Viszont a T1/2 az anyagcsere sebességétől és a kiválasztódástól függ. A gyógyszer gyors és egyenletes eloszlásának a testben (első rendű kinetika), valamint terhelő dózis hiányában legalább 5 T1/2-vel egyenértékű időintervallumra van szükség az egyensúlyi állapot eléréséhez (lásd. 20.3.1) 1; 2; 4 .
20.3.1. Ábra "állandó állapot"
Ez a folyamat a következőképpen foglalható össze:
k k = D eltűnési állandója
D → E D = gyógyszerkoncentráció E = a gyógyszer kiválasztott formája
Amint az egyenlet mutatja, a T1/2 állandó és nem függ a gyógyszer koncentrációjától. Ha a T1/2 ismert, akkor kiszámítható a terápiás szint eléréséhez alkalmazandó dóziseloszlás és időintervallum.
Egyes gyógyszereket azonban másfajta kinetikával metabolizálnak, mint az elsőrendű kinetikát, először a májban metabolizálódnak, majd a testben többkomponensű eloszlás következik be (a gyógyszer bizonyos mértékű plazmaeloszlással és más szöveteloszlási sebességgel rendelkezik) ). Ezekben az esetekben az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő eltérhet az 5 T1/2 egyenértékétől .
Az orvosi vészhelyzetek kivételével, azokban az esetekben, amikor a beadott dózisokat módosítják, és a kapcsolódó gyógyszereket hozzáadják vagy eltávolítják, új egyensúlyi állapotra kell számítani, mielőtt a mintát terápiás monitorozásra veszik. Hasonlóképpen várjon ugyanannyit, amíg az egyensúlyi állapotú gyógyszer kiürül a szervezetből, amikor abbahagyja a szedését. .
Az egyensúlyi állapot elérése után a vérmintákat két különböző időpontban lehet gyűjteni:
- csúcsszinten: 2-3 óra orális adag után, 30-60 perc intravénás adag után, 2-4 óra intramuszkuláris adag után vagy 1-1 és ½ óra intranazális dózis után;
- a minimális szint idején (vályú minták): közvetlenül a következő adag előtt; ez az idő a legtöbb esetben ajánlott.
A gyógyszerek terápiás monitorozása különösen a következő esetekben javasolt:
Azok a gyógyszercsoportok, amelyekre a TDM különösen ajánlott, a következők:
- szívglikozidok: digoxin, digitoxin;
- antiaritmiás szerek: amiodaron, flekainid, prokainamid, kinidin;
- antiasztmatikumok: teofillin;
- antibiotikumok: aminoglikozidok, vankomicin;
- vírusellenes szerek: HIV-fertőzés elleni gyógyszerek, ganciklovir;
- görcsoldók: fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, valproinsav, gabapentin, primidon, lamotrigin;
- pszichotrop gyógyszerek: lítium, triciklusos antidepresszánsok, neuroleptikumok;
- immunszuppresszánsok: ciklosporin, takrolimusz, sirolimus, everolimus, mikofenolsav, azatioprin;
- citosztatikumok: metotrexát 1; 2 .
Az alábbi táblázat egyes T1/2 gyógyszerekre vonatkozóan meghatározza az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges időt, a CT típusának mintáját és stabilitását, 1. terápiás intervallumot:
T állandósult állapotba
A minta stabilitása
A meghatározás módszere
Terápiás intervallum
18-22 óra (felnőtt) 7-29 óra (gyermek)
4-8 nap (felnőtt)
2-5 nap (baba)
7 nap 2-8 ° C-on
8 órán át szobahőmérsékleten
3 óra (gyors metabolizáló risperidon); 21 óra (gyors metabolizáló 9-hidroxi-riszperidon); 20 óra (lassú metabolizáló risperidon); 30 óra (lassú metabolizáló 9-hidroxi-riszperidon);
1 nap (gyors metabolizáló risperidon); 5-6 nap (gyors metabolizáló 9-hidroxi-riszperidon); 5 nap (lassú metabolizáló risperidon); nem alkalmazható (lassú metabolizáló 9-hidroxi-riszperidon).
A terápiás intervallum a transzplantáció típusától és a transzplantáció utáni időtartamtól függően változik
Dermatológiai és reumatológiai betegségek esetén:
8-18 óra (felnőtt) változó gyermekeknél
-> 5-10 µmol/l értékek az alkalmazás után 24 órával;
-> 0,5-1 µmol/l értékek 48 órával a beadás után;
ECLIA = immunokémiai módszer kemilumineszcencia detektálással
HPLC = nagynyomású folyadékkromatográfia
LC-MS/MS = folyadékkromatográfia, tömegspektrometriával párosítva
FPIA = fluoreszcens polarizációs immunvizsgálat (immunokémiai módszer polarizált fluoreszcencia detektálással)
CEDIA = klónozott enzim donor immunvizsgálat (rekombináns DNS technológiát alkalmazó enzim módszer)
ISE = ionszelektív elektródok (potenciometriai módszer)
görcsoldók
Hasznos gyógyszerek az epilepszia kezelésében, különösen a grand mal, petit mal, pszichomotoros rohamok, valamint bizonyos állapotok, például tic douloureux (trigeminus neuralgia) esetén. Bár ezeknek a gyógyszereknek a hatásmechanizmusát nem sikerült tisztázni, úgy tűnik, hogy a fenobarbitál kivételével mindegyik blokkolja a nátrium beáramlását az idegsejtekbe, amelyeknek a membránja érintett. Ezenkívül egyes gyógyszerek és különösen a fenitoin blokkolják a kalcium másodlagos beáramlását ezekbe a sejtekbe. A fenobarbitál és esetleg a fenitoin stabilizálja az érintett idegsejtek membránját.
Számos görcsoldó hatással van a grand mal rohamokra, de a petit mal rohamokra hatástalan. Csak az etoszuximidnek és a valproinsavnak van terápiás hatása ilyen körülmények között.
Összefoglalva, bár az antikonvulzív szerek hatásmechanizmusa hasonlónak tűnik, 2-es specifitásban különböznek egymástól .
A tonikus-klónikus és pszichomotoros rohamok kezelésére és megelőzésére választott gyógyszer. Ha önmagában nem hatékony, akkor kombinálható fenobarbitállal.
A fenitoin terápiát felnőtteknél napi 100-300 mg, gyermekeknél 4 mg/testtömeg kg/nap dózisban kezdik meg. Mivel abszorpciója változó, és a gyógyszer 0 (nemlineáris) rend kinetikát fejez ki, az adagokat 5 napon belül módosítani kell a szérumkoncentráció segítségével a terápia irányításához. Az orális biohasznosulás étrendtől függően 80% és 95% között változik.
A fenitoin szintén 0-rendű farmakokinetikával rendelkezik, azaz a clearance sebessége a gyógyszer koncentrációjától függ. Így a fenitoinnak nincs klasszikus felezési ideje, mint más gyógyszereknek, mert a vér koncentrációjától függően változik. 15 mg/l koncentráció esetén a szervezet teljes fenitoinmennyiségének körülbelül a fele 20 órán belül eliminálódik. A vérszint csökkenésével a gyógyszer kiválasztásának sebessége növekszik.
A fenitoin eloszlási térfogata 0,65 L/kg, és 90% -ban kötődik a plazmafehérjékhez, különösen az albuminhoz.
A gyógyszer bizonyos mellékhatásai a terápiás tartományban fordulnak elő: íny hiperplázia, hiperglikémia, kiütés.
A fenitoin farmakokinetikáját számos gyógyszer jelentősen befolyásolja. Mint említettük, a fenitoint gyakran fenobarbitállal kombinálva adják be. A citokróm P450 enzimrendszer fenobarbitál általi indukálása növeli a fenitoin metabolizmus sebességét. Stabil állapotban az enzimindukció megnöveli a kiürülési sebességet, így a terápiás szint fenntartása érdekében 30% -kal meg kell növelni a fenitoin dózisát.
Az urémia hatással van a fenitoin plazmafehérjékhez való kötődésére. Az urémiás fázisban felhalmozódnak az anyagcsere melléktermékei, amelyek megkötik az albumint és kiszorítják a fenitoint, ami a szabad frakció növekedéséhez vezet.
A fitoin-asszociált valproesav verseng vele az albumin ugyanazon kötési helyéért. Így a valproinsav kiszorítja a fenitoint az albuminból, és a szabad frakció növekedéséhez vezet. A valproesav egyidejű alkalmazásának általános hatása az, hogy a megnövekedett clearance miatt a teljes fenitoinszint csökken, de a szabad frakció nő; emiatt az aktív formát képviselő szabad fenitoin koncentrációja gyakorlatilag ugyanaz marad, nem szükséges módosítani a dózisokat ugyanazon farmakológiai hatás fenntartása érdekében.
Veseelégtelenség esetén a fenitoin szabad frakciója nem könnyen eliminálható, ami mind a szabad, mind a teljes szint növekedéséhez vezet (a szabad frakció azonban gyorsabban növekszik, mint a teljes koncentráció); a toxicitás elkerülése érdekében az adagokat csökkenteni kell.
A toxicitás kockázata magas, mivel a fenitoin metabolizálódik. A dózisok kis emelése a vér koncentrációjának nagyon nagy növekedéséhez vezet, így a toxicitás korai jelei jelentkeznek: nystagmus, ataxia, dysarthria. A súlyos toxicitás 30 mg/l-nél magasabb szinten jelentkezik, és remegés, hiperreflexia és letargia jellemzi. A fenobarbitállal ellentétben azonban a toxicitás következményei nem súlyosak, mivel a fenitoin nem gyakorol depresszív hatást a központi idegrendszerre. .