Fenotípuselemzés és genotípus-fenotípus társulások 83 FOXG1 szindrómás betegben - PDF Ingyenes
A Göttingeni Egyetem Orvostudományi Karának Gyermekgyógyászati és Serdülőkori Klinikájáról (Prof. Dr. med. Gärtner) FOXG1 szindrómában szenvedő 83 beteg fenotípuselemzése és genotípus-fenotípus asszociációi INAUGURÁLIS ÉRTEKEZÉS az Orvosi Kar Georg-August-Universität zu Göttingen, Kim Sarah Plümacher, a Haan Göttingen 2018 előadója
Dean: Előadó Társelnök: Harmadik Előadó: Prof. Dr. rer. nat. H.K. Kroemer Prof. Dr. med. Knut Brockmann Prof. Dr. med. Peter Burfeind Prof. Dr. med. Margarete Schön A szóbeli vizsga időpontja: 2019. május 22
Kijelentem, hogy Phenotype Analysis and Genotype-Phenotype Associations címmel készítettem el a disszertációt 83 FOXG1 szindrómás betegnél, és az általam megjelölteken kívül nem használtam fel semmilyen forrást vagy forrást. Göttingen, az (aláírás)
Tartalomjegyzék I Tartalomjegyzék Ábra lista. III A táblázatok felsorolása. IV A rövidítések listája. IV 1 Bevezetés. 1 1.1 Rett-szindróma. 1 1.1.1 Klinika. 1 1.1.2 Genetika. 4 1.1.3 A Rett-szindróma atipikus változatai. 5 1.2 FOXG-1 szindróma. 7 1.2.1 Háttér. 7 1.2.2 Klinika. 8 1.2.3 Neuroradiológia. 10 1.2.4 Funkció és genetika. 10 1.2.5 Molekuláris szerkezet. 12 1.3 Cél. 14 2 Anyag és módszerek. 15 2.1 A tanulmány áttekintése. 15 2.2 Betegek toborzása. 15 2.2.1 ESNEK és együttműködési partnerek. 16 2.2.2 Betegek az irodalomból. 18 2.3 Klinikai, neurológiai és genetikai betegadatok gyűjtése. 18 2.3.1 A beteg jellemzőinek bemutatása. 19 2.3.2 Genetikai elemzés. 21 2.3.3 A FOXG1 szindróma súlyossági pontskálája. 23 2.4 Statisztikai elemzés. 26 3 eredmény. 28 3.1 A klinikai és neuroradiológiai fenotípus elemzése. 28 3.1.1 Szomatikus fejlődés. 28 3.1.2 Motoros készségek. 29 3.1.3 Nyelv. 29 3.1.4 Társadalmi magatartás. 29 3.1.5 Gyomor-bélrendszeri és egyéb tünetek. 29 3.1.6 Neurológiai tünetek. 30 3.1.7 A koponya MR tomográfiájának megállapításai. 30-án
Tartalomjegyzék II 3.1.8 Arcdiszmorfizmus. 31 3.2 A genotípus elemzése. 34 3.3 Genotípus-fenotípus asszociációk. 35 3.4 Súlyossági osztályozás a FOXG1 klinikai súlyossági pontszám alapján. 3.4.1 A súlyossági osztályozás összehasonlítása az újonnan felvett és a már közzétett betegek csoportjai között. 41 3.4.2 A genetikai csoportok súlyosságának összehasonlítása. 42 4 Megbeszélés. 44 4.1 Szomatikus fejlődés. 44 4.2 Motoros és nyelvfejlesztés. 44 4.3 Társadalmi viselkedés. 4.4 Gasztrointesztinális és egyéb tünetek. 45 4.5 Neurológiai tünetek. 45 4.6 Neuroradiológiai tünetek. 46 4.7 Genotípus-fenotípus elemzés. 46 4.8 Az újonnan felvett és a már közzétett betegek közötti különbségek. 47 4.9 A FOXG1 funkciója. 48 4.10 Kilátás. 48 5 Összegzés. 50 6 Függelék. 52 6.1 Betegadatok. 52 6.2 Súlyossági pontszámok kiszámítása. 68 6.3 Tájékoztató levél és hozzájárulás a tanulmányi részvételhez. 69 6.4 Nyilatkozat a fényképek közzétételéhez való hozzájárulásról. 72 7 Irodalomjegyzék. 74.
A III. Ábrák listája Az ábrák listája 1. ábra: Az FOXG1 sematikus ábrázolása (Flindt 2011). 13 2. ábra: A gyermekkori ritka neurológiai betegségek felmérésének módszertani eljárásának sémája (ESNEK) (Schröder és Brockmann 2015-ből módosítva). 17 3. ábra: FOXG1 variánsokkal rendelkező betegek arcvonásai bizonyos következetes diszmorfizmusok nélkül. 31 4. ábra: A génváltozások lokalizációja a FOXG1 génben (Mitter et al. 2017). 35 5. ábra: Genotípus-fenotípus elemzés: szignifikáns különbségek a genetikai csoportok között. 40 6. ábra: Genotípus-fenotípus elemzés: határérték szignifikancia. 41 7. ábra: A súlyossági elemzés eredményei. 43
A IV. Táblázatok jegyzéke A táblázatok felsorolása 1. táblázat: A Rett-szindróma diagnosztikai kritériumai (Nuel és mtsai. 2010 alapján). 1 2. táblázat: Külső genetikai laboratóriumok. 22 3. táblázat: Csoportosítás génváltozat szerint. 23 4. táblázat: A súlyosság osztályozása. 25 5. táblázat: A fenotípus értékelése. 32 6. táblázat: Genotípus-fenotípus elemzés. 37 7. táblázat: Súlyossági pontszám: újonnan felvett és publikált betegek összehasonlítása. 42 8. táblázat: Betegadatok (általános adatok, FOXG1 variánsok). 52 9. táblázat: A betegek adatai (szomatikus fejlődés). 55 10. táblázat: A betegek adatai (motorikus készségek, nyelv). 58 11. táblázat: A betegek adatai (társas viselkedés, gyomor-bélrendszeri és csontváztünetek). 60 12. táblázat: A betegek adatai (neurológiai tünetek). 63 13. táblázat: A betegek adatai (neurológiai tünetek, cmrt-változások). 66 14. táblázat: Súlyossági elemzés. 68
V rövidítések listája Rövidítések listája BF-1 agyfaktor 1 BMI cmrt ESNEK FHD FOX GBD h IQ JBD n.a. NGS SDS SPZ ZNS z.t. testtömeg-index koponyaűri mágneses rezonancia képalkotás Ritka neurológiai betegségek felmérése gyermekkorban Forkhead domén Forkhead box Groucho kötő domén Óra Interkvartilis tartomány JARID1 kötő domén nem elérhető Következő generációs szekvenálás Standard deviációs pontszám Szociális gyermekgyógyászati központ központi idegrendszer részben
2 A 24. anyagot és módszereket értékelték, a több egyedi jellemzővel rendelkező kategóriák erősebben befolyásolták a pontszámot (pl. Neurológiai tulajdonságok). A genotípus-fenotípus elemzéshez az egyes genetikai csoportok súlyossági skálájának átlagértékeit hasonlítottuk össze (3.4.2). Ezen túlmenően az újonnan felvett betegek súlyosságát összehasonlítani lehetett azoknak a betegek súlyosságával, akiknek publikációit már publikálták átlagérték-számításokkal (3.4.1).
2 Anyag és módszer 25 4. táblázat: Súlyossági besorolás 0 pont 1 pont 2 pont Szomatikus fejlődés A jelenlegi testhossz -2–2 SDS 1 év Kifejező nyelv (ha> 1 év) Társas viselkedés Igen Igen Nem Nem Társadalmi interakció Igen Nem Szemmel való érintkezés Igen Kevés Nem Kóros alvási szokás Nem Igen Neurológiai és egyéb tünetek Epilepszia Nem Igen Spaszticitás Nem Igen Sztereotip mozgások Nem Igen Dyskinesia Nem Igen Étkezési nehézség Nem Igen Kyphosis/Scoliosis Nem igen cmrt megváltoztatja a corpus callosum hypoplasia/agenesis fehéranyag anomáliákat nem nem igen igen kortikális dysplasia nem igen minimum 0, maximum 40 BMI: testtömeg-index, SDS: szórás pontszám
2 Anyag és módszerek 27 neurológiai tulajdonságok, valamint cmrt-változtatások. Ehhez az LNPT (Malzahn et al. 2010) többváltozós rangösszeg-módszert alkalmazták. Az LNPT tesztelte, hogy az öt kategória egyikén belül a genetikai csoportok következetes átfogó hatással voltak-e a jellemző értékekre. Egy kategória összes jellemzőjének jellemzőit együtt elemeztük. Az LNPT teszt statisztikája hasonló volt a heteroszkedasztikus, egyirányú ANOVA-hoz az ismételt mérésekhez. A befolyásoló tényező ebben az esetben a genetikai csoport volt. A vizsgált eredmények a betegség jellemzőinek előfordulása vagy a normától való eltérések voltak. Ezeket a célértékeket a tesztstatisztika kiszámításakor többváltozós rang-összegadatokként vették figyelembe. Az LNPT megengedte és figyelembe vette a többváltozós összefüggéseket, és minden olyan beteget befogadott, akinek fenotípus-adatai rendelkezésre álltak. A hiányos információkkal rendelkező betegeket is elemezték anélkül, hogy feltételeznék a hiányzó értékeket. Az LNPT legalább tíz betegnyilvántartást igényelt az egyes jellemzők értékelése céljából. Ezért a legtöbb beteget (1. csoport) két csoportos összehasonlításban teszteltük az összesített másik négy genetikai csoporttal.
3 Eredmények 3.1.8 31 Arc-diszmorfizmus A FOXG1 betegek arcmorfológiáját tekintve nem találtunk olyan következetes jellemzőket, amelyek a klinikai kép jellemzőjeként jellemezhetők. A 3. ábra a FOXG1 variáns újonnan felvett betegek klinikai fényképeinek válogatását mutatja. 3. ábra: FOXG1 variánsokkal rendelkező betegek arcvonásai bizonyos következetes diszmorfizmusok nélkül
3 eredmény 32 5. táblázat: Fenotípus értékelése Új betegek Közzétett betegek Minden beteg Új vagy publikált betegek Fenotípus értéke n érték n érték n p érték a kor a legutóbbi vizsgálat során (hónap) x/x 66/47 30 128/97 51 105/78 81 0,0006 SDS 51 94 86 Szomatikus fejlődés (eltérés a normál értékektől) Születési idő t (p.q86 *) (8. táblázat). Az összes többi genetikai változás egyedi eset volt, vagy kétszer fordult elő egy családon belül. 63 család 65 betegénél biztosítható volt, hogy ezek de novo változatok. Anyai mozaikot találtak egy FOXG1 szindrómában szenvedő három gyermekes családban. Ezenkívül négy család hét gyermekének feltételezték a szülői mozaikokat. Nyolc esetben nem álltak rendelkezésre adatok a genetikai módosítás szegregációjáról (8. táblázat).
3 eredmény 37 6. táblázat: Genotípus-fenotípus elemzés BMI: testtömeg-index, IQ: interkvartilis tartomány, KU: fej kerülete, p-többváltozós: különböző mért értékek együttes vizsgálatának p-értéke, p-egyváltozós: egy egyed tesztjének értéke Mért érték, SDS: szórás
3 eredmény 38 A 6. táblázat folytatása: Genotípus-fenotípus elemzés BMI: testtömeg-index, IQ: interkvartilis tartomány, KU: fej kerülete, p-többváltozós: különböző mért értékek együttes vizsgálatának p-értéke, p-egyváltozós: a egyedi mért érték, SDS: szórás
3 eredmény 39 A 6. táblázat folytatása: Genotípus-fenotípus elemzés BMI: testtömeg-index, IQ: interkvartilis tartomány, KU: fej kerülete, p-többváltozós: különböző mért értékek együttes vizsgálatának p-értéke, p-egyváltozós: a egyedi mért érték, SDS: szórás