Frissítés az 5-FU toxicitásokról - RoseUp Egyesület

A kemoterápiában széles körben alkalmazott 5-FU súlyos vagy akár halálos toxicitást válthat ki. Szerencsére léteznek prediktív tesztek ezekre a mellékhatásokra. Rose számba veszi.

5-fu

Az 5-fluorouracil (5-FU) a szilárd daganatok (mell-, vastagbél-, gyomor-, fül-orr-gégészeti rák stb.) Kezelésére az egyik legtöbbet felírt kemoterápia.

Ez az 5-FU rövidítés nem jelent számodra semmit? Valójában más molekulákkal kombinálva, különböző protokollokban használják. Az emlőrákban előírt FEC-protokollban: „F” az 5-fluorouracil esetében, „E” az epirubicin esetében és „C” a ciklofoszfamid esetében. Ez a CMF, FAC (emlőrák), FOLFOX, FOLFIRINOX (emésztőrendszeri rák) protokollok „F” -je is.

Az 5-FU orálisan is bevehető prodrugként, a kapecitabin (Xeloda®): egy molekula, amely egyszer a testben 5-FU-vá alakul.

Káros hatások

Mint minden kemoterápia, az 5-FU sejttoxicitást vált ki. Így tönkreteszi a daganatos sejteket. A betegek 10-40% -ában azonban súlyos káros toxicitás figyelhető meg 1. Életveszélyesek lehetnek a beteg számára: hematológiai károsodások (a vérlemezkék és immunsejtek számának csökkenése a vérben), emésztési (hasmenés, hányás), szívbetegségek, mukozitisz, kéz-láb szindróma ... 0,2 - 0, Az esetek 8% -ában 1, ezek a toxicitások végzetesek. Ezek a toxicitások korán jelentkeznek: általában az első két kemoterápiás kezelés során.

2005 és 2015 között 1505 súlyos mellékhatásról, köztük 133 toxikus halálesetről számoltak be a marseille-i farmakovigilanciai központokban. Egy alakot bizonyára alábecsülnek. Az INCa becslése szerint évente csaknem 80 000 embernek vannak kitéve kemoterápia az 5-FU vagy a kapecitabin alapján Franciaországban. Matematikailag tehát 160 és 640 halálesetet érnénk el évente. „Akkor ez az alkalmazott kemoterápiás protokolltól függ. Az emlőrákra felírt FEC-nek alacsonyabb az 5-FU dózisa, mint a FOLFOX-nak, például emésztőrendszeri daganatok esetén. A mellékhatások ezért kevésbé súlyosak. Az 5-FU-t önmagában is nagyon ritkán alkalmazzák, más molekulákkal kombinálják. Ezért nehéz megtudni, hogy az 5-FU az egyetlen oka a mérgező haláloknak "árnyalat Joseph Ciccolini, a marseille-i timone kórház farmakológusa.

Miért ezek a mérgezések ?

A toxicitás fő oka az 1990-es évek óta ismert: a DPD (dihidropirimidin-dehidrogenáz) teljes vagy részleges hiánya felelős az 5-FU inaktiválásáért. Egyszerűen fogalmazva, egyeseknél ez az enzim nem végzi a dolgát, és lehetővé teszi a mérgező molekula felépülését a testükben. „Normális esetben az 5-FU-t gyorsan eltávolítja testünkből a DPD enzim. De hiányos emberek számára az 5-FU szokásos adagja, amelyet nekik adnak, túl nagy ahhoz, amit kapniuk kell, ami olyan toxicitást vált ki, amely végzetes lehet ”- magyarázza Dr. Michèle Boisdron-Celle. a nyugati rákintézet rákpatológiai osztályának vezetője Figarói kollégáinknak.

Megelőzhető toxicitások

A DPD hiánya egyszerű vérvizsgálattal értékelhető. Ezt teszi a marseille-i CHU de la Timone, amely 2009 óta kínálja ezt a rutin tesztet. "Az 5-FU vagy kapecitabin alapján kemoterápiára jogosult összes kórházi beteg megelőző tipizálását végezzük. Bizonyított kockázat (DPD-hiány) esetén az orvosi csoporttal konzultálva javasoljuk a dózis módosítását. Nem arról van szó, hogy az 5FU nélkül kell elvégezni, amelynek hatékonyságát elismerték, hanem a dózisok személyre szabásáról az ellátás minőségének fenntartása mellett, a súlyos toxicitás kockázatának korlátozása mellett. Marseille-ben ez az implantáció a súlyos toxicitások egyértelmű csökkenését eredményezte, anélkül, hogy a kezelés terápiás hatékonyságát veszélyeztetné. A DPD megelőző tipizálása tehát része az onkológiai precíziós orvoslás fejlődésének "- hangsúlyozza Dr. Joseph Ciccolini, a marseille-i CHU de la Timone farmakológusa.

Amióta a timonei kórház megvizsgálta a DPD-t, az orvosok bizonyítékot nyertek arra, hogy a csökkentett dózisok beadása nem csökkenti a kezelés hatékonyságát. "Másfél évig 200 beteget figyeltünk meg a fül-orr-gégészeti osztályon" - magyarázza Dr. Ciccolini. Körülbelül 10% -uk DPD-hiányos volt. 20-50% -kal csökkentett dózisokat adtunk nekik a standard dózishoz képest, és nem találtunk különbséget a hatékonyságban a nem hiányos betegekhez képest. Nem esett veszteség a szerencséből a rák kezelésében. "

Számos teszt létezik

Az 5-FU-ra és a kapecitabinra gyakorolt ​​toxicitás többségét ezért egy teszt ... vagy inkább tesztek várják. Mivel több is van, mindezt egyszerű vérvizsgálat alapján készítik.

- Genotipizáló tesztek keresse meg a DPD gén (DPYD) mutációit, amelyek az enzim kudarcát okozzák. Minden egyénnek két példányban vannak a génjei: az egyik példányt az édesanyjától, a másikat az apjától örökölték. A hiány akkor részleges, ha a 2 kópia közül csak az egyik mutálódik - ezt hívják heterozigozitásnak -, mert a másik nem mutált kópia továbbra is ellátja funkcióját. A hiány akkor teljes, ha a gén 2 kópiája mutálódik - homozigozitásról beszélünk.

Eddig négy DPD-hiányhoz vezető mutációt azonosítottak (* 2A, * 13, p.D949V és HapB3). Valószínűleg még sokan vannak. A 4 ismert mutáció valójában nem terjed ki a toxicitás minden esetére. Becslések szerint az 5-FU vagy a kapecitabin súlyos korai toxicitásának csak egynegyede magyarázható ezen mutációk legalább egyikének jelenlétével 1. Ezenkívül ezek a tesztek nem tudják megjósolni a toxicitás eseteit afrikai vagy ázsiai eredetű embereknél: a 4 azonosított mutáció valóban hiányzik ezekben a populációkban.