Frissített S3 iránymutatás a Crohn-kór diagnózisa és kezelése; Bajor Orvosi Lap
Németországban a tünetek megjelenésétől a Crohn-betegség, egy fontos krónikus gyulladásos bélbetegség diagnosztizálásáig 13 hónap medián [1] szükséges, amely hasmenéshez, hasi fájdalomhoz, fistulákhoz, bélszűkülethez és vastagbélgyulladással összefüggő rákhoz vezethet.
Jelenleg feltételezik, hogy Németországban 80-160 000 szenvedő van [2, 3], köztük számos, összetett formájú szenvedő. Az élet harmadik évtizedében az életkorra jellemző maximális előfordulási gyakoriság [4] miatt a betegség az érintettek többségének szakképzése vagy munkája szakaszában van. Ez megmagyarázza, hogy Németországban a betegségspecifikus költségek 64 százaléka, amely évente két-három milliárd eurót tesz ki, közvetett költségeknek (beleértve az elvesztett munkát is) tulajdonítható [5].
A „Frissített S3 útmutató: A Crohn-betegség diagnosztizálása és terápiája” 2014 célja, hogy mind a haladó, mind a haladó képzést szolgálja. A 2007. áprilistól 2012. májusig tartó szisztematikus irodalomkutatás után ajánlásokat fogalmaztak meg a témakörök specifikus munkacsoportjaiban. Ennek alapját a német gasztroenterológiai, emésztési és anyagcsere-betegségek (DGVS) Társaságának Crohn-kór diagnosztizálására és kezelésére, valamint az Európai Crohn és Colitis Szervezet (ECCO) irányelvei képezték. A teljes kéziratot egy nem névtelen szakértői felülvizsgálati eljárás keretében megvizsgálták, és kommentálás és módosítás céljából benyújtották a részt vevő szakosodott társaságokhoz. Az alapvető tartalmat az alábbiakban röviden bemutatjuk.
Ajánlási fokozatok
Ez a frissített S3 irányelv megkülönbözteti a különböző erősségű ajánlásokat a „kell”, „kell”, „lehet”, „nem szabad” és „nem szabad” megfogalmazások segítségével, és nyíl szimbólumokat is használnak. Az ajánlás szintje általában az alapul szolgáló bizonyítékok minőségén alapul.
A nagyon gyenge bizonyítékokon (D bizonyítékszint) alapuló szigorú ajánlásokat „klinikai konszenzusos pontnak” nevezik.
1. táblázat: Az ajánlások erősségei
A Crohn-kór diagnosztikája
A Crohn-kór diagnózisát a klinikai kép, a lefolyás, az endoszkópia, a szövettan, a képalkotás és a laboratóriumi kémia alapján kell megállapítani (klinikai konszenzus pont; KKP, erős konszenzus). Itt különösen fontos a tünetek, az ételintolerancia, a gyógyszerbevitel, az utazási aktivitás és az ismert kockázati tényezők, például a dohányzás, a gyulladásos bélbetegség (IBD) és a korábbi fertőző gastroenteritis részletes kórtörténete (↑↑).
Laboratóriumi kémia
Az irányelv egy kezdeti laboratóriumi diagnózist javasol, amelynek tartalmaznia kell a gyulladás paramétereit, a vas állapotát, a vesefunkciót, a transzaminázokat és a kolesztázis paramétereit (↑↑). A krónikus gyulladás nagy valószínűséggel vérszegénység és trombocitózis formájában jelentkezik. Ha gyanú merül fel vagy ismert felszívódási rendellenességek vannak (például reszekciós műveletek után), akkor a hiánytüneteket is át kell szűrni (például cink, vas, 25-OH D-vitamin, B12-vitamin) [6, 7].
Székletgyulladás paraméterei
A székletgyulladás paramétereinek (például a kalprotektin és a laktoferrin) érzékenysége akár 93 százalék, a specifitása pedig akár 96 százalék lehet [8] az IBD diagnosztizálására. A szérum CRP-vel együtt ezek a paraméterek felhasználhatók a progresszió értékelésére, vagy ha visszaesés gyanúja merül fel (↑), amikor is a fekális kalprotektin növekedése gyomor-bélrendszeri fertőzések, immunhiány, ételallergia és celiakia esetén is bekövetkezik [8].
Fertőzés diagnosztika
Ha a Crohn-kór diagnosztizálására kerül sor, ajánlott a székletvizsgálat a kórokozó csírákra, beleértve a Clostridium difficile-t is (↑↑), a pozitív, kockázattal összefüggő utazási előzmények további székletvizsgálatokat igényelnek (↑ például lamblitteszt indiai utazás után, ha tünetek vannak). A Clostridium difficile székletvizsgálatát súlyos akut fellángolás vagy terápiás rezisztencia esetén is el kell végezni. Ugyanez vonatkozik a citomegalovírus (CMV; ↑↑) vizsgálatára is, ahol a hisztopatológiai vizsgálatban csak több intranukleáris test szerepel a klinikailag jelentős CMV fertőzés bizonyítékaként [9].
Képalkotás, endoszkópia és patológia
Nagy felbontású transzabdominális szonográfia ajánlott a diagnózis részeként (↑↑). A gyulladt vékonybél- és vastagbélszegmensek a kontrasztanyag (CEUS) további segédletével azonosíthatók, érzékenységük és specificitásuk meghaladja a 90 százalékot [10], és a szűkületek is vizualizálhatók [11, 12, 13]. A tályogok és a fistulák diagnosztizálásához vagy nagy felbontású (5–7 MHz) ultrahangot, vagy MRI vizsgálatot kell használni (↑↑) [12, 13].
A teljes fertőzési mintázat azonosításához ileokolonoszkópiát kell végezni a vékonybélből és a vastagbélből (↑↑) végzett biopsziával, valamint esophagogastroduodenoscopiát (KKP, erős konszenzus) és a vékonybél MRI-jét (↑) kell elvégezni (1. és 2. ábra). A Crohn-betegségben a felső gyomor-bélrendszeri fertőzések gyakoriságára vonatkozó adatok a forrástól és a 0,3 és 16 százalék közötti tartománytól függően nagyban változnak [14].
Bal oldali ábra: 32 éves beteg, a Crohn-kór kezdeti diagnózisával 1990-ben, az ileocealis régió reszekciójának, az emelkedő vastagbél és a keresztirányú vastagbél vak retroperitoneális fistulával történő reszekciója után 2011-ben az aatioprinnal kezelt neuterminalis ileumban kifejezett gyulladásos aktivitás.
Jobb oldali ábra: 30 éves Crohn-kórban szenvedő beteg (ED 2000) és elszigetelt vékonybél-érintettség - hosszan tartó gyulladásos szűkület (nyíl) a középső hasban.
Ha az esophagogastroduodenoscopy, az ileocolonoscopy és az MRI normális a kezdeti diagnózisban, akkor videokapszula endoszkópiát kell végezni, ha a szűkület kizárása után is fennáll a Crohn-kór gyanúja (↑).
A Crohn-betegségben szenvedő betegek legfeljebb 30% -ában fordul elő izolált vékonybél-érintettség [15, 16]. Ha ez gyanú merül fel, az enteroszkópiával fel lehet használni a szövettani adatokat, és szükség esetén a vékonybél szűkületét is tágítani (↑).
A diagnosztika figyelemmel kísérése
A megnövekedett kockázat miatt (colorectalis carcinoma: 0,5/1000 pyd - az angol "person years duration") azt jelenti, hogy egy megfigyelési évben 1000 Crohn-kórban szenvedő beteg közül 0,5-nél alakul ki CRC, vékonybél Ca: 0,3/1000 pyd és MC-hez kapcsolódó fisztula karcinóma: 0,2/1000 pyd) vastagbél, de vékonybél daganatok esetén is [17–21], az aktualizált S3 útmutatóban a karcinóma profilaxisára vonatkozó jelenlegi ajánlások alkalmazását fekélyes vastagbélgyulladásban a A Crohn-vastagbélgyulladást hasznosnak írták le, bár közvetlen átvitel nem lehetséges [22]. Ez különösen vonatkozik a megfigyeléses kolonoszkópiák elvégzésének időintervallumaira, valamint a megkérdőjelezhető és megerősített dysplasiák kimutatásának következményeire.
A Crohn-kór terápiája
A Crohn-betegségnek nincs oksági terápiája. A végleges terápiás döntést, amely nemcsak a gyógyszeres terápiákat, hanem a műtéti kezelést is magában foglalja, mindig egyénileg és a pácienssel együtt a helyzet függvényében kell meghozni. Ha nagy a bonyolult kurzus kockázata, korán át kell állni az immunszuppresszív kezelésre (↑).
Bevezetésként a frissített S3 irányelv határozott ajánlást fogalmaz meg a hosszú távú szisztémás szteroidterápia elkerülésére (↓↓). Ennek oka az elviselhetetlen mellékhatások és a fertőzés fokozott kockázata, különösen más immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinálva [23–26].
A farmakoterápia általában immunszuppresszív gyógyszerekkel történő kezelésen alapul, kortikoszteroidokkal, metotrexáttal, azatioprinnal/6-merkaptopurinnal és anti-TNF (tumor nekrózis faktor) antitestekkel, amelyeket a frissített S3 útmutató ismertet. Az alfa4-béta7 integrin receptor antagonista vedolizumab, amelyet 2014 júliusában újonnan engedélyeztek mérsékelten vagy súlyosan aktív Crohn-betegség kezelésére, továbbra sem említik; ennek a terápiának a fontosságát, különösen az anti-TNF terápiához képest, ezért elemezni kell a jövőbeni tanulmányokban.
Az immunszuppresszív terápia növeli a fertőző betegségek, különösen az opportunista fertőzések kockázatát [25, 27–31]. Azt is meg kell jegyezni, hogy két vagy három immunszuppresszív gyógyszer kombinált terápiája jelentősen növelheti a fertőzés kockázatát (OR 14,5; 95 százalékos CI 4,9-43) [25].
Ki kell emelni az immunszuppresszív terápia során jelentkező rosszindulatú daganat kockázatát is. Például a tiopurin terápián átesett betegeknél ötször nagyobb a kockázata a limfoproliferatív betegségek kialakulásának, de ez a terápia befejezése után a kezdeti szintre csökken [32]. Ide tartozik a nagyon ritka, de többnyire halálos kimenetelű hepatosplenikus T-sejtes limfóma, kombinált terápia alatt anti-TNF antitestekkel és tiopurinokkal (↑). Leginkább fiatal férfi betegek érintettek [32–34].
Megfelelő napvédelem és rendszeres bőrrák-szűrés ajánlott a nem melanoma bőrrák (NMSC) megnövekedett kockázata miatt a tiopurin-terápia során és a melanómák ellen az anti-TNF antitest-terápia során (↑).
Az akut epizód terápiája
Az akut epizód terápiájában a gyulladásos aktivitás és különösen a fertőzési mintázat játszik központi szerepet a megfelelő gyógyszeres terápia kiválasztásában.
2. táblázat: Az akut epizód terápiája.
Immunszuppresszív terápia
Ha immunszuppresszív kezelés megkezdésére vagy a terápia további fokozására van szükség, előzetesen ellenőrizni kell a műtéti kezelés indikációját (↑). Például egy lokalizált ileocecalis fertőzésben és ott megjelenő sipolyban szenvedő beteg számára előnyös lehet a műtéti beavatkozás, mivel az immunszuppresszív terápia csak korlátozott terápiás sikert kínál ezzel a kockázati konstellációval.
Ha a kúra szteroid-refrakter, anti-TNF antitesteket kell használni tiopurinokkal vagy anélkül (↑); ha ezek a terápiák sikertelenek és nincs válasz a metotrexátra, akkor általában át kell értékelni a betegség aktivitását, valamint a klinikai eredmények romlásának egyéb okait (különösen CMV, clostridium vagy egyéb okok) bakteriális fertőzések, a terápia betartása, a diagnosztikai megbízhatóság) ellenőrizni kell (↑).
A terápia teljes megváltoztatása előtt azonban a jelenlegi terápia optimalizálására kell törekedni. A 10 mg/testtömeg-kilogrammra emelt infliximab és a hetenkénti, 40 mg-os szubkután rövidítési intervallummal rendelkező adliximab esetében másodlagos kezelés sikertelensége esetén megújult válasz figyelhető meg [35, 36].
Ha más anti-TNF antitestre kell váltani, a válasz alacsonyabb [37–40], de azok a betegek, akik nem reagálnak az első anti-TNF antitestre, átállhatnak egy második vagy harmadik anti-antitestre. -TNF antitestek válasz még mindig elérhető [41].
Remissziót fenntartó terápia
A frissített S3 irányelv kifejezetten a következő helyzeteket nevezi meg a remisszió fenntartó terápia lehetséges indikációiként:
„Szteroid-refrakter tanfolyam
»Szteroidfüggő kúra
»A múlt bonyolult története (műveletek, átható viselkedés)
„A vékonybél kiterjedt bevonása
»A felső emésztőrendszer tüneti tünetei
„Tüneti sipolyok
»Súlyos fellángolás vagy gyakori fellángolás (≥ 2/év)
»Magas gyulladásos aktivitás/mély fekélyek
»Nagy a kockázata, ha bonyolult lefolyással diagnosztizálják. Egy másik szakaszban az aktualizált S3 irányelv megemlíti a szteroidok szükségességét a kezdeti diagnózis során ennek rizikófaktoraként, fiatal korban (a résztvevők 50-75 százaléka).
A gyógyszeres és/vagy műtéti terápiára vonatkozó számos javaslat csak alacsony szintű specifikációt tartalmaz. A terápiás döntés ezen rugalmassága a Crohn-betegség egyénileg nagyon eltérő és gyakran bonyolult lefolyásait tükrözi. Ennek célja egy olyan folyosó létrehozása vagy fenntartása, amely megmutatja a terápia egyes formáinak korlátait anélkül, hogy az egyes terápiás lehetőségeket túlságosan előre korlátozná. Az útmutatóban többször hangsúlyozott páciens kívánságainak figyelembevétele a páciens felelősségének és terápiás betartásának, és ezáltal a terápiás siker erősítésére irányul.
Az alfa4-béta7 integrin receptor antagonista vedolizumab alkalmazását, amelyet csak 2014 júliusában engedélyeztek mérsékelten vagy súlyosan aktív Crohn-betegség kezelésére, valamint közepesen vagy súlyosan aktív fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére, a frissített S3 irányelv továbbra sem említi. A GEMINI sorozat jóváhagyási tanulmányai már most is nagyobb hatékonyságot mutatnak a fekélyes vastagbélgyulladásban, mint a Crohn-betegség esetében, és a klinikai hatás csökken az anti-TNF antitestekkel előkezelt betegeknél [80].
A fejlett tanulmányi fázisokban vagy már a jóváhagyás előtt nincs további kilátás a gyógyszeres terápiás formákra. A Crohn-betegség kezelésére rendelkezésre álló anyagok tehát hasonlóak a DGVS előző, 2008-as iránymutatásához.
A Crohn-betegség diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó ECCO-irányelv következő frissítése szintén ilyen kilátásokat hozhat, összehasonlítva az új anyagokkal végzett klinikai vizsgálatok áttekintésével a jelenlegi, 2012-es, fekélyes vastagbélgyulladás diagnózisáról és kezeléséről szóló ECCO-irányelvben.
Jelenleg a proinflammatorikus citokinek vagy a citokin szignál kaszkádok blokádja a vizsgálatokban ígéretes eredményeket mutat az új terápiás megközelítésekben. A citokinek jelentőségét a gyulladásos folyamat szempontjából krónikus gyulladásos bélbetegségekben már alaposan szemléltették [87].
Például az IL-12/IL-23 blokkolásával kapcsolatos klinikai vizsgálatok előrehaladott fázisban vannak [87].
A terápiát megelőző diagnosztika szintén nagy előrelépéseket ígér az orvosok támogatásában abban, hogy a legmegfelelőbb gyógyszerről döntsenek. A membránhoz kötött TNF (mTNF) expressziója már láthatóvá tehető fluoreszcenciával jelölt antitestek alkalmazásával, amelyeket kolonoszkópia során permeteztek a bélnyálkahártyára. Ez azt jelenti, hogy az mTNF-en keresztül ható anti-TNF antitestek terápiás sikere már megjósolható [88].
Ezért feltételezhető, hogy a Crohn-kór diagnosztizálása és kezelése a jövőben egyre inkább egyedivé válik. Ehhez további fejlesztési lépésekre van szükség, de ezekre dinamikus kutatási környezetben kell számítani [81].
A bibliográfia kérhető a szerzőktől, vagy elérhető az interneten a www.bayerisches-aerzteblatt.de címen (aktuális szám).
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek pénzügyi vagy személyes kapcsolataik olyan harmadik felekkel, akiknek érdekeit pozitívan vagy negatívan érintheti a kézirat.
Tanácsadó professzor Dr. Markus F. Neurath, Giuliani/PPM Pharma, Pentax, MSD, Abb Vie, Takeda.
Dipl.-Vw. Dr. med. Simon Hirschmann univ
Dr. professzor Markus F. Neurath