Gaucher és az egyetem ritka betegségei
Paula Grigorescu-Sido
Klinikai meghatározás
A Gaucher-kór (BG) egy monogén betegség, amelyet egy enzimhiány, a β-glükocerebrozidáz (β-savas glükozidáz) okoz.
A lizoszómás betegségek közül a leggyakoribb, egyes enzimek, savhidrolázok hiányából adódó betegségek, amelyek lizoszómákban (a sejt mikroorganizmusai) találhatók. A betegség klinikai képe háromféle betegség megkülönböztetését teszi lehetővé: 1. típus (spleno-hepatomegalia, hematológiai és csontszenvedés), 2. és 3. típus (a betegek 92% -ában, 1% -uk, illetve 7% -ában), az utóbbi két neurológiai szenvedést társítva.
Az 1-es típusú betegség klinikai képét 1882-ben Gaucher, a 2-es és 3-as típusát 1921-ben Kraus és Rusca, 1959-ben Hillboig írta le.
A glükocerebrozidáz felfedezése 1965-ben Brady és Patrick, génje 1985-ben pedig Beutler és Ginns eredménye.
Az enzimpótló terápiát Bartori és Bready kezdte 1991-ben, és génterápiás tanulmányokat folytatott - 1995 óta.
A betegség gyakorisága
BG panetnikus jellegű, a meglévő statisztikák 1/50 000 - 1/200 000 lakos prevalenciáját említik. Kivételt képeznek az askenázi zsidók, akiknél a BG-t 1/500 - 1/1000 újszülött jelentett gyakorisággal tartják a leggyakoribb genetikai betegségnek.
Genetikai szempontok
A β-sav-glükozidáz szintézist kódoló gén az 1. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el (1q.21.), Ahol aktív gén és pszeudogén található. A 11 exonból álló gén szintjén eddig több mint 200 mutációt írtak le: pontmutációkat, inszerciókat, deléciókat vagy komplex és rekombináns alléleket. A leggyakrabban regisztrált mutációk a következők: kétpontos mutációk (N370S; L444P) és egy juncionális mutáció (84 GG).
A betegség hemizigóta vagy összetett heterozigóta állapotban fejeződik ki, ami azt jelenti, hogy a betegnek az 1. pár 2 kromoszómáján az első esetben ugyanaz a mutáció van (pl .: N370S/N370S), vagy az elsőnél két különböző mutációval. második eset (pl. N370S/L444P).
A β-savas glükozidáz szerepe a glükozil-ceramid (glükocerebrozid) glükózba és ceramidba hasítása, az enzimhiány, ami a lebomló anyagcsere szubsztrát felhalmozódásához vezet a makrofág sejtek lizoszómáiban. Ezeket a nagyméretű, excentrikus sejteket a citoplazmatikus lizoszómák túlzott glükozil-keramid töltése miatt Gaucher sejteknek nevezték el.
Mivel a makrofág sejtek az egész testben elterjedtek (lép, máj, csontvelő, csontváz), a β-glükozidáz-hiánynak több következménye lesz, ami a Gaucher-kórnak multiszisztémás jelleget kölcsönöz: lép- és hepatomegalia, csontbetegség, hematológiai és pulmonális distressz.
Klinikai tünetek
A BG 1. típusa (vagy nonneuronopathia) gyermekkorától felnőttkorig kezdődhet, és jellemzője: spleno-hepatomegalia, hematológiai, csont- és tüdő distressz, valamint általános tünetek és tünetek.
A splenomegalia lenyűgöző lehet, mivel ennek a szervnek a térfogata meghaladhatja a normál térfogat 35-szeresét. A máj mérete is megnő (hepatomegalia), és a normál térfogatának akár a 7-szeresét is meghaladhatja. A spleno-hepatomegalia a has térfogatának növekedését, a hasi és mellkasi szervek összenyomódását (a rekeszizom felemelkedésével) és fájdalmat okoz a has felső részén. A fájdalom lehet krónikus/visszatérő vagy akut, utóbbi esetben lép- vagy májinfarktus miatt. Kapcsolódhat: korai jóllakottsághoz, keserű ízhez. A májkárosodás idővel a betegek 10% -ában metabolikus cirrhosissá válhat.
A hematológiai betegség trombocitopéniából, vérszegénységből és leukopéniából áll.
A thrombocytopenia (csökkent vérlemezkeszám, a vérsejtek, amelyeknek fontos szerepe van a hemostasisban), a leggyakoribb hematológiai változás (a betegek 75% -ánál) bőr- és nyálkahártya-vérzéseket okoz. A betegek a következőképpen jelentkezhetnek: petechiák és zúzódások (punctiform és nagyobb bőrvérzések); orrvérzés (orrvérzés); gingivoragias (gingivalis vérzések) spontán, fogmosás és posztraumás vérzések vagy műtétek alatt elhúzódnak, és csak a vérlemezkék beadása után állnak le. A nőknek mínusz metrorrhagia van (erős és elhúzódó menstruációs és/vagy intermenstruációs vérzés)
Az általában mérsékelt vérszegénység a betegek körülbelül 50% -ában fordul elő, és sápadtságot, testfáradtságot, tachycardiát (megnövekedett pulzusszám) és polypnoát (megnövekedett légzési arány) okoz.
A betegek ≈ 1/3 részében jelen lévő leukopenia, a leukociták számának csökkenése) diszkrét; növelheti a visszatérő fertőzések kockázatát.
A csontbetegség, amely a BG-ben szenvedő betegek akár 80% -át is érinti, különböző súlyosságú lehet, az enyhe és a rendkívül súlyos között. Az előnyös hely a combcsontban, a csigolyákban, a humerusban és a sípcsontban található, de a csontváz bármelyik komponense érintett lehet. A leggyakoribb tünet a krónikus vagy visszatérő fájdalom. A fájdalom azonban lehet akut, rendkívül intenzív, ami miatt a beteg néhány napig ágyban mozog (az úgynevezett "csontválság"); főleg gyermekeknél és serdülőknél fordul elő, néha vírusfertőzés után.
Súlyos formákban destruktív csontelváltozások jelennek meg: törések, csontdeformációk, a femoralis fej aszeptikus nekrózisa (amely csípőízületi műtétet igényel - protézis!), Fogyatékossághoz vezető csigolyatömörítés, mozgáskorlátozott kerekesszékben vagy ágyban.
Néhány betegnél krónikus tüdőfájdalom jelentkezhet, amely köhögést, nehézlégzést (légszomjat) és krónikus légzési elégtelenséggé válást eredményezhet.
Ha a klinikai kezdet gyermekkorban jelentkezik, akkor jelentősen csökken a növekedési ütem, jelentős termethiánnyal.
A BG-ben szenvedő betegek többsége alacsony súlyú (alacsonyabb a normálnál), adinamikus, aszténikus.
Idővel egyes betegeknél különböző típusú leukémia, rosszindulatú daganatok, hemolitikus anaemia és/vagy autoimmun thrombocytopenia fordulhat elő.
Az enzimpótló terápia drámai módon javítja a betegség lefolyását.
Az evolúció, valamint a várható élettartam változó, a klinikai kép súlyosságától és a kezeléshez való hozzáféréstől függően.
2. típusú Gaucher-kór (akut neuronopátiás) általában 6 hónapos kor előtt kezdődik. A klinikai kép spleno-hepatomegalia; neurológiai distressz: megállás/regresszió a neuromotoros fejlődésben; dysphagia (nyelési nehézség, gyenge szívás); konvergens strabismus; opistotonus; krónikus interstitialis tüdőgyulladás ismételt légúti fertőzésekkel; a csőd növekedése.
A várható élettartam 2–4 év, de a legtöbb beteg 9 hónapos kora körül hal meg. Az enzimpótló terápia nem hatékony.
3. típusú Gaucher-kór (szubakut, krónikus neuronopátiás), Norrbottnian-nak is hívják, miután egy svéd tartomány, ahonnan e betegek többsége származik) gyermekkorban vagy serdülőkorban kezdődhet.
A klinikai kép az 1-es típusú betegségé, amely neurológiai szorongással jár. Ez az élet első és ötödik évtizedében előfordulhat, és a következőkből áll: a szemgolyók rendellenes mozgásai (általában vízszintes rántásokban), görcsök és halláskárosodás (halláskárosodás).
A diagnózis felállítása. Diagnosztikai módszerek
A diagnózis felállításához szükséges laboratóriumi vizsgálatok: nem specifikusak és specifikusak.
A nem specifikus vizsgálatok a következők: perifériás hematológiai vizsgálat; májfunkciós tesztek; csont röntgenfelvételek; hasi életrajz; +/- CT, MRI - a spleno-hepatomegalia értékelésére; MRI, osteodensitometry - a csontbetegség értékeléséhez és az úgynevezett "helyettesítő markerek" meghatározásához, amelyek magas BG értékű enzimek, ebből a szempontból nagyon fontosak a chitotriosidase.
Specifikus vizsgálatok: leukocita-sav-β-glükozidáz-vizsgálat, amelynek BG-ben szenvedő betegeknél az egészséges alanyok értéke ≤ 30% -a, és DNS-elemzés a mutációk kimutatására. A két vizsgálat lehetővé teszi a BG-re jellemző enzimatikus és molekuláris diagnózis felállítását.
A genotípus (kimutatott mutációk) és a fenotípus (klinikai kép) összefüggése a BG-ben jelen van, de tökéletlen. A korreláció jelenléte lényegében abból a tényből nyilvánvaló, hogy: az N370 mutáció jelenléte a genotípusban (homozigóta vagy vegyület heterozigóta) meghatározza kizárólag az 1. típusú betegség előfordulását, és az L444P homozigóta genotípus jelenléte a betegség 3. típusát. A genotípus-fenotípus korreláció tökéletlen jellegét mutatja a betegség változó súlyossága az azonos genotípusú betegeknél, még ugyanabban a családban is.
Genetikai tanácsok
A szülők klinikailag egészségesek, de a betegség "hordozói", mindegyik mutációval rendelkezik az 1. pár egyetlen kromoszómáján. A betegség autoszomálisan recesszíven terjed, ami azt jelenti, hogy annak kockázata, hogy egy ilyen családban BG-vel rendelkező gyermek születik az ¼.
Prenatális diagnózis
A betegség megelőzése molekuláris prenatális diagnózissal lehetséges. A „veszélyeztetett” családokban jelzik (általában azokban a családokban, amelyekben beteg gyermek van), és amelyekben ismert a genotípus (mutációk). A prenatális diagnózis - a vemhesség 10. és 12. hete között lehetséges - meghatározza, hogy az embrió homozigóta vagy összetett heterozigóta, legyen-e heterozigóta az egyik mutációra, vagy nincs mutáció. Az első esetben a gyermek BG-vel fog jelentkezni, és a másik két helyzetben klinikailag szabad lesz, megemlítve, hogy a heterozigóta képes lesz továbbadni a betegséget.
A prenatális diagnózist úgy is megállapíthatjuk, hogy savas β-glükozidázt adagolunk amniocitákba, amelyet amniocentézissel kapunk a terhesség 16. hetében.
A heterozigóták kimutatása testvérekben BG-ben szenvedő betegekkel szintén megelőző intézkedés, amely lehetővé teszi a prenatális diagnózist.
Evolúció és prognózis
A BG természetes lefolyása az 1. típusú betegségben (kezelés nélkül) változó: enyhe vagy rendkívül súlyos, fogyatékossággal, súlyos vérzéssel és esetleg metabolikus májcirrhosissal. A kezelés alatt az evolúció kedvező, a beteg normális életet élhet. A fejlődés kedvező a kezelés alatt és a 3. típus esetében, különösen a szisztémás szenvedés szempontjából. A 2. típus nem reagál a TSE-re.
A kezelés, az ellátás és a nyomon követés lehetőségei
A betegség nem specifikus kezelése, amelyet az enzimpótló terápia bevezetése előtt igénybe vettek, csak részben és átmenetileg enyhíti a betegség egyes tüneteit/jeleit. Ez a kategória magában foglalja: vérlemezkék vagy eritrociták transzfúziói, fájdalomcsillapító gyógyszerek és ortopédiai kezelés csontfájdalom és splenectomia esetén (ma ellenjavallt, mert a hematológiai javulással párhuzamosan súlyosbítja a csontbetegségeket és a májbetegségeket).
A specifikus kezelés enzimpótló terápiából és szubsztrát redukciós terápiából áll. Az eredetileg alkalmazott medulláris transzplantációt (magas kockázatú terápiás intézkedés, amely megkérdőjelezhető eredményekkel jár) már nem javasolt.
Enzimhelyettesítő terápiát (TSE) hajtottak végre, kezdetben a placentából kivont termékkel (Alglucerase), ma pedig rekombináns DNS-technológiával nyert termékkel (Imiglucerase). Az imigluceráz - Kerezyme kereskedelmi név - 200 NE és 400 NE palackokban - olyan kondicionált, hogy glikozid-ceramiddal töltött makrofág sejtekben felhalmozódik, ami célzott terápiát jelent.
Kéthetente intravénás infúzió formájában adják be, változó dózisokban, a beteg korától és a betegség súlyosságától függően, amely a legtöbb beteg esetében 30-60 NE/kg az 1. típusú és 100 NE/kg között 3. típusú betegség. A terápiás eredmények látványosak és mellékhatások gyakorlatilag hiányoznak.
A szubsztrát redukciós terápia célja a glikozil-ceramid szintézisének csökkentése, amely anyag a savas β-glükozidáz által metabolizálandó. A Zavesca orális gyógyszert 3 x 100 mg/nap dózisban használják erre a célra. A javulás csak részleges és lassabb, mint a TSE esetében tapasztalható, és mellékhatásként hasmenést és remegést említenek.
A jövőbeni terápiás remény a normális gén bevezetése a betegek testébe (génterápia).