GLP-1; A cukorbetegség új terápiás elvének alapjai Az elhízás alapítvány Németország
Az utolsó 10 cikk
keresés
archívum
következményei
Kategóriák
Partnereink
GLP-1 - A cukorbetegség új terápiás elvének alapjai
A 2-es típusú cukorbetegség patogenezisében az inzulinrezisztencia és a károsodott inzulinszekréció két aspektusa fontos. Ezenkívül a 2-es típusú diabetes mellitus általában a metabolikus szindrómába ágyazódik, és így más klinikailag releváns kockázati tényezőkkel társul, például magas vérnyomás, lipid anyagcsere-rendellenességek és különösen zsigeri elhízás.
A 2-es típusú cukorbetegség progresszív. Patofiziológiai szinten ez különösen nyilvánvaló az inzulin szekréció csökkenésében, mivel a béta sejtek teljesítménye folyamatosan csökken. 2-es típusú cukorbetegeknél a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek rövid, rövid távú inzulinválasza a betegség korai szakaszában romlik. A nem cukorbetegek étkezés utáni hiperglikémiája az inzulinszekréció károsodott korai fázisának eredménye. Tanulmányok kimutatták, hogy elősegíti az atherogenezist, ezért a kardiovaszkuláris morbiditást és a mortalitást.
A hiperglikémia a 2-es típusú cukorbetegség legkiemelkedőbb jellemzője; azonban a betegség folyamán viszonylag későn fordul elő. A diagnózis felállításáig a béta-sejtek 40-50 százaléka általában már megsemmisült. Ezenkívül a szív és az erek helyrehozhatatlan károsodása általában már bekövetkezett.
Az inkretin utánzó szerek, az GLP-1 inkretin hormon (glükagonszerű peptid 1) fiziológiai hatásait utánzó anyagok új terápiás megközelítést kínálnak a cukorbetegség kezelésében.
A glükózfüggő inzulininotróp peptidhez (GIP) hasonlóan a GLP-1 az inkretin hormonok csoportjába tartozik. A GLP-1 peptid az L-sejtekben termelődik, amelyek a vékony és vastagbél nyálkahártyájában helyezkednek el, különösen az ileumban és a distalis vastagbélben. A GIP-t a felső vékonybél K-sejtjei választják ki. A szekréciót intraluminális tápanyagok, különösen a glükóz, de a zsír és az aminosavak is kiváltják.
A GLP-1 indirekt inger útján is felszabadulhat, azaz a vékonybél felső részében található hormonok vagy az enterális idegrendszer útján.
A hormonok szekréciójára adott válasz az inzulin szekréciójának növekedése. Az étkezés utáni inzulinválasz körülbelül 60 százaléka a két peptid hormon hatásán alapul. Alacsony vagy euglikémiás glükózkoncentráció mellett azonban nem vagy csak gyenge inzulinszekréció figyelhető meg, és a 65 mg/dl glükózkoncentráció alatt a GLP-1 valószínűleg nincs hatással az inzulinszekrécióra.
Egy másik hatás a glükagon felszabadulásának gátlása, amely az adott plazma glükózkoncentrációtól függően vagy egyáltalán nem alkalmazható (alacsony glükózszint mellett), vagy magas glükózszint mellett akár 50 százalék is lehet.
Végül az inkretin hormonok egy másik fontos hatást mutatnak. Ez befolyásolja az étvágy és a jóllakottság szabályozását, valamint a gyomor kiürülését. A kísérlet során kimutatható volt, hogy a GLP-1 intracerebroventrikuláris és szisztémás beadása az étvágy kontrolljához, valamint a teltség és a jóllakottság fokozott érzéséhez vezetett, valamint szélsőséges GLP-1 koncentrációknál késleltette a gyomor kiürülését.
Állatkísérletek azt mutatják, hogy a GLP-1 inkretin hormon pozitív hatással van a hasnyálmirigy béta sejtjeinek replikációjára és regenerálódására, és megakadályozhatja azok apoptózisát.
A GLP-1 felsorolt fiziológiai hatásai igazolják ennek a hormonnak a terápiás hatékonyságát a cukorbetegek tipikus tüneteinek kiküszöbölésére. Régóta ismert, hogy a 2-es típusú cukorbetegeknél az inkretin-hatás csökken. A GIP alig okoz inzulin felszabadulást, és a GLP-1 plazmakoncentrációja alacsonyabb. Az inzulin szekréciója zavart és a glükagon felszabadulás gyakran megnő. A betegeknél fokozott az étvágy és a gyomor kiürülése felgyorsul. A sziget vagy béta sejtek tömege korai szakaszban jelentősen csökken.
A természetes GLP-1 terápiás alkalmazása a mindennapi életben nem kivitelezhető. Ennek oka rendkívül rövid felezési ideje, mivel a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) néhány perc alatt inaktív metabolitokká bomlik. A DDP-4 egy mindenütt jelenlévő exoproteáz, amely a különféle szervek endotheliumában és az aktivált T-limfocitákon található (CD26). A DDP-4 sok (poli) peptidhez kötődik, de a legnagyobb affinitással rendelkezik a GLP-1 iránt.
A GLP-1 analógok, amelyek utánozzák a természetes GLP-1 hatásait, és amelyeket a dipeptidil-peptidáz-4 nem bont le olyan gyorsan, ezért új lehetőség a 2-es típusú cukorbetegek kezelésében. A Chance segített a megfelelő anyag felkutatásában. Az exendin-4 néven ismert anyagot, amely a hasnyálmirigyben és más szervekben kötődik az emberi GLP-1 receptorokhoz, és ezáltal a GLP-1 hatásához hasonló hatást vált ki, az úgynevezett Gila szörny, egy amerikai rákgyík nyálában találták meg. Ez a 39 aminosav hosszú peptid azonban ellenállt a DPP-4-nek, és így megadta a szükséges stabilitást. Ennek a polipeptidnek a továbbfejlesztése az exenatid és a liraglutid terápiásán hatásos gyógyszereket eredményezett.
A GLP-1 terápiás alkalmazásának és a hatás időtartamának meghosszabbításának másik módja a DPP-4 enzim aktivitásának gátlása.
Az ilyen DPP-4 inhibitorok késleltetik az endogén, fiziológiás GLP-1 lebomlási sebességét, és ezzel meghosszabbítják hatásának időtartamát. Ily módon a vércukorszint glükózfüggő csökkenése következik be, hasonlóan a természetes GLP-1 hatásához.
Míg a GLP-1 analóg előnye, hogy jelentős és gyakran kívánatos súlycsökkenés van a páciensben, hátránya a napi s.c. injekció.
A DDP-4 inhibitorokat viszont naponta egyszer vagy kétszer adják be orálisan, ami biztonságosan elősegíti a betegek megfelelőségét. A GLP-1 analógokkal összehasonlítva azonban a terápia során nem volt fogyás.
Számos olyan DPP-4 gátló hatású gyógyszer létezik, amelyeket már jóváhagytak vagy hamarosan jóváhagynak, és amelyek kémiai szerkezetük tekintetében jelentősen eltérnek egymástól. Mindannyiukban az a közös, hogy meglehetősen kicsi molekulák, elég jó biológiai hozzáférhetőséggel.