Gombák a belekben - a kommensális bérlőktől a fertőző ágensekig

Élesztők a bélben: a kommensektől a fertőző ágensekig

Schulze, Jürgen; Sonnenborn, Ulrich

belekben

  • elemeket
  • Szerzői
  • Ábrák és táblázatok
  • irodalom
  • Betűk és megjegyzések
  • statisztika

Azóta a mikrobiológiai, molekuláris biológiai és klinikai-kísérleti kutatások további tényeket tudtak tisztázni, így a gombák klinikai jelentőségének újbóli értékelése a bélben megfelelőnek tűnik.

Mód
A „Bél Candida kolonizációjának patogenetikai jelentőségéről” („A környezeti orvoslás módszerei és minőségbiztosítása”) című bizottsági jelentés (1) közzététele utáni időszakra a PubMed adatbázisban kutattak és értékeltek 2005-től kezdődően releváns szakirodalmat. A következő keresési kifejezések (MeSH) szintén kiválasztási kritériumok voltak a felülvizsgálat elkészítéséhez: „Candida/patogenitás”, „Gombák/patogenitás/virulencia faktorok”, „Candida/klinikai vizsgálatok, emberek”, „Mycoses/mikrobiológia/gyógyszeres terápia és emésztőrendszeri vagy urogenitális rendszer". A formákról szóló kiadványokat nem vették figyelembe. A terápiáról szóló nyilatkozatokat a nemzeti és nemzetközi irányelveknek megfelelően teszik meg.

Bélflóra és gombák
A gyomor-bél traktus mikrobiális kolonizációja, amely idáig csíra mentes volt, a születéskor kezdődik. A számos mikroorganizmus által hordozott bélflóra fokozatosan kialakul, amire a közelmúltban a „mikrobiota” kifejezést használták. Ez a mikrobiota több mint 99 százalékban baktériumokból és archaea fajokból áll (2). Ezenkívül az újszülöttek 96 százalékában candida élesztő detektálható az élet első hónapjának végéig (e5). 3-5 év után az alkotmányos fejlesztési folyamat befejeződik, és minden embernek van egy egyéni mikroflórája, összhangban az immunrendszerével. A száj, a gyomor és a belek egyes rekeszeinek anatómiai és fiziológiai sajátosságai különböző ökológiai fülkéket kínálnak, amelyek mindegyike telephelyspecifikus mikrobiális közösségekkel kolonizálódik (2).

Asztal 1 (gif ppt) a mikroorganizmusok fontos csoportjainak válogatását tartalmazza, amelyeket kulturális módszerekkel azonosítottak. Az élő csíraszámok megadott koncentrációtartományai a mikroflóra nagy egyéni változékonyságát jelzik felnőtteknél. De azt is mutatják, hogy a gomba minden gasztrointesztinális szakaszon kimutatható, ez az összes egészséges felnőtt körülbelül 70% -ánál tapasztalható (1). Ezek elsősorban a Candida nemzetség képviselői. Csíraszámuk (általában 101–103 gombasejt/g széklet) nagyon alacsony a bakteriális mikroflóra populációs sűrűségéhez képest (1011–1012 baktérium/g széklet). Időnként más nemzetségek gombáit is kimutatják a székletben, amelyek lehetnek a légutak és a bőr kórokozói, de csak átmeneti jellegűek az emésztőrendszerben, például Aspergillus, Mucor, Cryptococcus, Rhodotorula, Trichosporon.

Annak ellenére, hogy a Candida fajokat a székletben viszonylag gyakran észlelik, nem világos, hogy ezek a gombák az élettani (hasznos) bélszimbiontusok közé tartoznak-e. Mindaddig, amíg a helyspecifikus mikrobaközösségek épek és egy működő veleszületett immunrendszer létezik, a Candida fajok úgy viselkednek, mint a gyomor-bélrendszeri mikrobiota kommensális tagjai ("káros tevékenység nélküli vendégek") (3, 4, 5). Az orális és a nyelőcső rigó például akkor jelentkezik, amikor a CD4 + Th1 limfociták hiánya és a gyulladásos proinflammatorikus citokinek (IL-12, INF-gamma) csökkent képződése megakadályozza a gombák hatékony elleni küzdelmét (6, e6). A Candida fertőzések ennek következtében jönnek létre

• A gazdaszervezet saját fertőző gátjainak zavarai, amelyek magukban foglalják a fiziológiás bélflóra, a bélhez kapcsolódó immunrendszer és maga a nyálkahártya (4, 5, 7, e7).
• Változások a génexpresszióban (beleértve a virulencia gének aktiválását) a korábban kommenzális Candida törzsekben (8, e7 - e9).

Janus fejű Candida
A Candida spp. Ezek olyan élesztőgombák, amelyek általában egyetlen sejtként léteznek, és főleg ivartalanul, csírázással szaporodnak. Az "élesztőgomba" kifejezés fogalmi duplikáció, mivel az élesztő rendszertanilag a gomba területéhez tartozik. A diploid, Candida albicans polimorf élesztőben nyolc pár kromoszómával a szaporodás anaerob körülmények között is zajlik, például az emberi vastagbélben elterjedt körülmények között (e8). A Candida nemzetség közel 200 faja fordul elő a természetben, de csak néhány fontos az ember számára. Lényegében ezek a következők: C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. guilliermondii és C. lusitaniae (3, 4, e10). Ennek egyik oka, hogy a Candida fajok kétharmada nem képes növekedni 37 ° C-on (e10). A molekuláris genetikai vizsgálatok az egyes Candida flóra (e11) még nagyobb változatosságát mutatják.

A fertőzés szempontjából a Candida élesztőket opportunista kórokozóknak sorolják, ami azt jelenti, hogy csak különleges körülmények között patogének. (4, e7). Az élesztők túlzott szaporodását általában a specifikus (immunrendszer) és a nem specifikus védekező rendszerek (bélflóra, perisztaltika, emésztőenzimek, defenzinek és mások) akadályozzák meg.

A gyomor-bél traktus baktériumflórájának minőségi vagy mennyiségi összetételében bekövetkező változások, például antibiotikumok beadása után (9), valamint a gazdaszervezet bizonyos immunológiai paramétereinek hiánya nyilvánvalóan növeli az opportunista Candida törzsek virulenciáját génszabályozási mechanizmusok révén (10, e7, e12). Káros hatásuk két különböző szinten valósulhat meg:

• A bőr, a nyálkahártya vagy az epithelia felszíni fertőzései (bőr vagy nyálkahártya mycosis, Candida vaginosis)
• invazív behatolás a mélyebb szövetrétegekbe, elterjedés a vérben és disszemináció különböző szervekben (invazív/szisztémás mikózisok vagy candidiasis).

A Candida törzsek patogenitási tényezői
A patogén élesztők olyan géneket hordoznak, amelyek kódolnak bizonyos patogenitási tényezőket és egyéb tulajdonságokat, amelyek fontosak a fertőzés folyamata szempontjából (10, 11, e7). Ide tartoznak elsősorban azok az adhéziós tényezők, amelyek közvetítik az élesztőgombák sejtfelszínekhez való kötődését, például az epithelium vagy az endothelium, valamint az agresszió szövetromboló tényezői, például a szekretált aszpartát-proteinázok, foszfolipázok és lipázok, amelyek részben felelősek a gombák invazivitásáért (e5). Különösen virulens Candida törzsek képesek egyszerre több patogenitási tényezőt kifejezni (e10, e13 - e15). Ezenkívül a patogén élesztők úgynevezett "menekülési" mechanizmusokat fejlesztettek ki, amelyekkel elkerülik az immunrendszer támadásait (6).

Különböző Candida törzsek úgy kerülik el az immunrendszer támadásait, hogy bebújnak a gazdasejtekbe. Sértetlenül képesek túlélni mind a hámsejtekben (e27), mind az aktiválatlan makrofágokban (6, e28), sőt ott is szaporodhatnak.

Átírási rugalmasságuknak (11, e13) köszönhetően a Candida fajok rendkívül alkalmazkodnak a különféle gazda környezeti feltételekhez, például pH-értékhez, CO2 parciális nyomáshoz, aminosav-hozzáférhetőséghez és vashiányhoz (8, 9, 18). Az ismétlődő pontmutációkkal („mikroevolúció”) kissé megváltozott genom képes legyőzni azokat a védőintézkedéseket, amelyeket a gazdaszervezet az első érintkezés után tett (11). Hasonlóképpen, a kromoszóma-átrendeződések azoknak a kromoszómaszegmenseknek a deléciójához vezethetnek, amelyek közvetítik a gombaellenes hatású anyagok érzékenységét. Ezenkívül a rekombinációk megkettőzhetik a kiáramló szivattyúk génjeit, ezáltal hatékonyabban kiküszöbölhetik a mérgező anyagokat.

A candida fertőzések klinikai jelentősége
Ellentétben más orvosilag fontos gombákkal, mint például a Histoplasma capsulatum, a Cryptococcus neoformans vagy az Aspergillus fumigatus, az emberre patogén Candida fajok ritkán találhatók meg a környezeti mintákban (4). Különösen a Candida albicans társul mindig emberekkel vagy melegvérű állatokkal. A Candida fertőzések kontaktfertőzések. A légzőrendszeren keresztül felszívódó gombaspórák, gombasejtek vagy micéliumtöredékek azonban nem tekinthetők kórokozó-tárolóknak, sokkal inkább a candida, amelyet általában ártalmatlan kommenálnak tekintenek és kolonizálják a nyálkahártya felszínét, a hüvelyi hámot vagy az emberek bőrét (7).

Vitathatatlan, hogy a kórházakban jogosan félnek az invazív kandidózistól. A klinikai anyagból leggyakrabban izolált élesztőfaj a C. albicans, amely még mindig részt vesz mind a mukokután, mind a szisztémás élesztőfertőzések több mint 50% -ában. Az utóbbi időben azonban jelentősen megnőtt a nem albicans candidiasis aránya. 1990 óta a C. glabrata és a C. krusei fertőzése jobban megnőtt, mint a C. albicans (e29, e30). Például az Egyesült Államokban az évente előforduló mintegy 80 000 vérfertőzés 11,5 százalékát Candida fajok okozzák. Ehhez 30 százalék feletti halálozási arány társul (e31).

Számos iparosodott országban a candida mikózisok az intenzív osztályok összes kórházi fertőzésének negyedik helyét jelentik (e31). Az orvosi implantátumok, például a központi vénás katéterek, a vizeletkatéterek vagy a mesterséges szívszelepek fertőzéseinek legfeljebb 20 százaléka a Candida albicans (e32) fertőzések következménye. A katétereken és az implantátumokon a biofilm-képződés előnyben részesítése rendkívül megnehezíti az antimikotikumokkal történő kezelést.

A gombás fertőzésekre hajlamosító tényezők, amelyek hangsúlyozzák a gyakorlat szempontjából releváns „nagyon fiatal, nagyon idős, nagyon beteg” kritériumokat, 2. táblázat (gif ppt). Nem világos, hogy a bélben lévő gombák - a szájpenészen, az oesophagitisen és a pelenkakiütésen kívül - mennyiben fontosak bizonyos gasztroenterológiai betegségek esetén. Candida-fertőzéses hasmenés újszülötteknél, alultáplált gyermekeknél, idős betegeknél, súlyos vagy krónikus betegek, intenzív osztályokban és hosszú távú antibiozist követően (e33 - e40) leírtak, de ritkák a bakteriális vagy vírusos bélfertőzésekhez képest előtt.

Az irritábilis bél szindrómában szenvedő betegek leggyakrabban időszakos, tartós vizes hasmenést, meteorizmust/puffadást és hasi fájdalmat szenvednek, éppen azok a tünetek, amelyekről a jelentések szerint túlsúlyban vannak a bél kandidózisában szenvedő betegek (e41). Nem világos, hogy a patogén élesztők felelősek-e az IBS-ben szenvedő betegek egy részében említett tünetekért. Egy 1992-ben publikált ellenőrzött tanulmány nem talált összefüggést a bél Candida kolonizációja és az irritábilis bél tünetei között (e42). Az alkalmazott módszerek minőségével kapcsolatos kétségek azonban megkérdőjelezik az állításokat. Egyelőre nincsenek újabb tanulmányok erről.

Az 1990-es évek óta ismert, hogy a Candida albicans részt vehet az allergia előfordulásában. A C. albicans sejtfalának egyes komponensei (mannánok és mannoproteinek) és enzimjei (SAP, enoláz) immunogén és allergiás potenciállal bírnak (19, e43 - e50). Az állatkísérletek megerősítik ezt az összefüggést. Az egerekben Candida albicans gyarmatosítás, amelyet az antibiotikumok alkalmazása kedvez, fokozott pulmonális túlérzékenységet eredményez az intranazálisan beadott idegen fehérje (ovalbumin) vagy az Aspergillus fumigatus spórák iránt. A C. albicans-tal nem kolonizált állatok viszont nem mutattak túlérzékenységet (16, e24). A Candida albicans az egérmodellben a bél nyálkahártyájának hízósejt-közvetített hiperpermeabilitását is kiváltotta (e51). A bélnyálkahártya („szivárgó bél”) csökkent gátfunkciója, a bélrendszerrel összefüggő immunrendszer, a megváltozott bélflóra és az atópiás betegségek, például a neurodermatitis közötti jól ismert kapcsolat különös problémát jelenthet a megfelelő genetikai felépítésű és a bél Candida albicans kolonizációja esetén átlag (19). Ez a feltételezés azonban további klinikai vizsgálatokat igényel.

A jelenlegi ismeretek szerint csak az irritábilis bél szindrómára való hivatkozás feltételezése és az a tudat, hogy a bélben lévő Candida „allergiás kiváltó tényezőként” működhet, megmarad Truss „Candida túlérzékenységi szindrómájából”.

Terápiás lehetőségek
Az irányelvekben felvázolt terápiához különböző anyagosztályú antimikotikumok állnak rendelkezésre, amelyeket orálisan vagy parenterálisan adnak be a candida fertőzések helye és súlyossága szerint (20, 21, e52, e53) (3. táblázat gif ppt).

A nystatin a leggyakrabban alkalmazott, nem felszívódó gombaellenes szer az orogasztrointesztinális traktus candidiasisában. A helyileg aktív nystatin és a szisztémásan aktív flukonazol szájon át történő beadása szintén fix összetevő a Candida-fertőzések megelőzésében a kritikus betegek (22, e54, e55) és koraszülöttek (e56 - e59) esetében. Az olcsóbb poliénkészítmény (nisztatin) előnye, hogy kevesebb mellékhatással jár, mint a felszívódó azolszármazék (e53, e60). Esetenként jelentettek allergiás reakciókat a nystatinra vonatkozóan (e61). A terápiás kudarcokat az érzékenység csökkenése vagy az azol antimikotikumokkal szemben szerzett rezisztencia okozhatja (20, e53). Figyelembe kell venni a partnerkontaktusok ("ping-pong effektus"), a műfogsorok, a fogkefék, a szájcsövek és a cumik révén történő újbóli fertőzéseket. Az élesztők fertőzésellenes szerekkel is kikerülhetik az eliminációt azáltal, hogy bekapcsolják a leírt menekülési mechanizmusokat és beágyazzák azokat biofilmekbe. Új terápiás megközelítéseket tárgyalnak (5).

A fiziológiás bélflóra védő funkciója ismert az orogasztrointesztinális traktus Candida fertőzései ellen (1, 3, e62). Ennek megfelelően a probiotikumok is fókuszban vannak. A 8 baktériumtörzsből álló kombinált készítmény tizenkét hónapos beadása 10 pouchitis betegnél - összehasonlítva a placebóval végzett terápiával - a remisszió kívánt fenntartását eredményezte, és jelentősen csökkentette is (p 368. p; DOI: 10.3238/arztebl.2010.0368a
Frick, Gerhard