Hepatitis C az orális kezelés felé; FMC-HGE

oktatási célok

Ismerje a vírusölők különböző osztályait
Ismerje az interferonnal történő új hármas terápiákat
Melyek az orális hepatitis C gyógyszerek eredményei és biztonságossága
Határozza meg a krónikus hepatitis C jövőbeli orális kezelési kombinációit

Összeférhetetlenség

Előadó vagy tanácsadó Abbvie, Boehringer Ingelheim, BMS, Gilead, Janssen, MSD, Novartis, Roche.

Bevezetés

Különböző osztályú antivirális szerek

1. ábra: Különböző közvetlen antivirális szerek profiljának összehasonlítása

Az új vírusgenomok termelésének (vírusreplikáció) többféle inhibitorát fejlesztették ki, különböző mechanizmusok felhasználásával. A nukleotid- vagy nukleozid-analógok blokkolják az RNS-lánc szintézisét, mivel víruspolimeráz (NS5B) beépítik őket. Ezek a polimeráz inhibitorok, mint a sofosbuvir, erős, pangenotípusos vírusellenes aktivitással rendelkeznek, amely nagy rezisztencia gáttal társul (1. ábra). Ezzel szemben a nem nukleozid polimeráz inhibitorok, például a deleobuvir, az ABT-333 és a BMS-791325, amelyek hatásmechanizmusa a polimeráz katalitikus funkciójának konformációs változás általi megváltoztatása, általában kevésbé hatékony antivirális aktivitással rendelkeznek, a genotípusra korlátozódva. 1. ábra és gyenge ellenállási gáttal társul (1. ábra). Tehát ezek a nem nukleotid-polimeráz inhibitorok nem képviselhetik az antivirális kombináció alappilléreit, inkább kiegészítő molekulák, amelyeket gyakran használnak egy orális antivirális kombináció harmadik molekulájaként.

Az NS5A vírusfehérje fontos szerepet játszik a polimeráz katalitikus aktivitásának szabályozásában. Az NS5A fehérje inhibitorai, például a daklatasvir, a ledipasvir, az ABT-267 és a PPI-668, erős antivirális aktivitással rendelkeznek, amely szinte pangenotípusos, de ez molekulánként és genotípusonként változhat. Ezen molekulák ellenállása ellen magas a genetikai akadály, kivéve az 1a genotípust (1. ábra). A második generációs NS5A inhibitorok, mint például az MK8742, fejlesztés alatt állnak, és úgy gondolják, hogy erős vírusellenes aktivitással rendelkeznek, és minden genotípus esetében magas a rezisztencia gátja.

Végül a ciklofilin inhibitorok gátolják a vírusreplikációt, mivel nem blokkolják a HCV fehérje aktivitását, hanem gátolják a ciklofilin A-t, a hepatocitákban jelen lévő gazdaproteint, amely kölcsönhatásba lép az NS5A fehérjével és a polimeráz vírussal. Az antivirális aktivitás erős és pangenotípusos, mivel a hatásmechanizmus nem a HCV-t célozza meg. A gát a rezisztencia ellen magas, és ezek a molekulák, amelyek gátolják a ciklosporin A-t, nem rendelkeznek immunszuppresszív anti-kalcineurin aktivitással.

Új tripla terápiák interferonnal

Proteáz inhibitorok

Az első generáció második hullámának proteázgátlói hamarosan felváltják a telaprevirt és a boceprevirt a legalább hasonló hatékonyság miatt, a betegek egy része számára, akik részesülhetnek egy nagyobb rövid kúrában, jobb tolerancia-profilban és egyszerűbb adagolásban (naponta egyszer).

2. ábra: Pegilált interferon, ribavirin és szimeprevir hármas terápia hatékonysága naiv és relapszusos betegeknél

Ezt a hármas terápiát jelenleg a 4. genotípussal fertőzött betegeknél értékelik. Egy időközi elemzés azt mutatta, hogy a naiv és a relapszusban szenvedő betegek közel 90% -a alkalmas volt egy rövid, 24 hetes kezelésre, és hogy az SVR aránya meghaladja a 90% -ot ezeknél a betegeknél. A III. Fázisú vizsgálat végeredményei 2014-ben lesznek ismertek.

Összefoglalva: a pegilezett alfa-interferon, a ribavirin és a szimeprevir hármas terápiája 2014-ben kap forgalomba hozatali engedélyt, és a krónikus hepatitis C 1. és 4. genotípusának egyik új referencia-kezelésévé válik. A válasz alapján irányított kezelési stratégiát alkalmaznak naiv betegek és nem cirrhotikus relapszusok, a kezelés időtartama rövid (24 hét) gyors virológiai válasz esetén. Minden más esetben a kezelés időtartama 48 hétig klasszikus marad.

Más első generációs második hullám proteáz inhibitorokat és a második generációs inhibitorokat (MK5172) is teszteltünk, pegilált interferonnal és ribavirinnel kombinálva. Érdekes eredményeket figyeltek meg e vizsgálatok során, de a jövőben ezeket a proteázgátlókat orális kombinációkban, nem pedig pegilált interferonnal és ribavirinnel kombinálva alkalmazzák.

Nukleotid-polimeráz inhibitor

Az SVR-t a 4-es genotípussal fertőzött 28 beteg 96% -ában, valamint az 5-ös és 6-os genotípussal fertőzött 7 betegben is jelentették (3. ábra).

3. ábra: Pegilált interferon, ribavirin és sofosbuvir tripla terápia hatékonysága naiv betegeknél

Végül ezt a hármas terápiát olyan 2. és 3. genotípussal fertőzött betegeknél értékelték, akiknek sikertelen volt a pegilált kettős terápia. A betegek teljes száma, valamint a cirrhotikusok száma kicsi volt, de 93% -tól 100% -ig (2. genotípus) és 83% -uk (3. genotípus) eliminálta a HCV-t, ami arra utal, hogy ez a stratégia érdekes a 3. genotípus iránt, mivel az orális kombinációk nagyon hatékony a 2. genotípusra.

Összefoglalva, a sofosbuvir 2014-ben megkapja a forgalomba hozatali engedélyt, és ez a nagyon hatékony, rövid (12 hét minden beteg számára), könnyen kezelhető, jól tolerálható hármas terápia a hepatitis C referencia-kezelésének egyik típusává válik az összes genotípus esetében.

NS5A inhibitor

A pegilált interferont, ribavirint és daclatasvirt (napi egyszeri NS5A inhibitor) kombináló hármas terápia eredményei korlátozottak, és főként a IIb. Fázisú vizsgálatokból származnak. Az 1. genotípussal fertőzött naiv betegeknél az SVR-t a betegek körülbelül 65% -ánál jelentették (30% -os növekedés a pegilált biterápiához képest). Az előny kifejezettebb volt az 1b genotípus esetében, 87% versus 31%, mint az 1a genotípus esetében, 58% szemben 38%. Ez a különbség az 1b genotípusnál magasabb rezisztenciagáttal magyarázható, mint az 1a genotípus esetében. Azok a betegek, akik rövid, 24 hetes kezelésben részesültek (gyors virológiai válasz), az esetek 83% -ában felszámolták a HCV-t. Ezzel a hármas terápiával (60 mg/nap daclatasvir) kezelt tizenkét, 4. genotípussal fertőzött beteg eliminálta a HCV-t. Összességében a biztonsági profil hasonló volt a hármas terápiás karok és a kontroll karok között. Előkezelt betegeknél az SVR aránya nem ismert, és a válaszarány a kezelés 12. hetében csak 57%, illetve 34% volt a részleges és a nullreakciót nem kapó betegeknél, ami arra utal, hogy ez a hármas terápia nem megfelelő ezeknek a sikertelen betegeknek.