Hormonreceptorok az öregedő Max Planck Society ellen

Caenorhabditis elegans: Ideális modell organizmus az életkori vizsgálatokhoz

A gömbféreg Caenorhabditis elegans nem él sokáig - 20 nap után általában vége. Ez ideális kutatási objektumot jelent a tudósok számára, mivel rövid időn belül megvizsgálhatják a féreg teljes életciklusát (1. ábra). Ezenkívül a szervezet kevesebb, mint ezer sejtből álló genomját teljesen elemezték, és a férgek sokasága hasonló formában fordul elő az embereknél is. A Max Planck Öregedésbiológiai Intézet kutatói ezért használni akarják Caenorhabditis elegans megtudja, hogyan szabályozzák a hormonok az öregedést. Különösen a sejtmag hormonreceptorai érdeklik őket, amelyek szabályozzák az anyagcsere-gének aktivitását.

1. ábra: A Caenorhabditis elegans életciklusa. Kedvező körülmények között a fonálféreg különböző fejlődési szakaszokon megy keresztül, és gyorsan (3-5 nap alatt) halad az embrió stádiumától négy lárva stádiumon keresztül (L1 - L4) a felnőtt féregig (optimális környezeti hőmérséklet: 15 - 20 ° C). A felnőtt férgek ezután további 2-3 hétig élnek.

A csökkentett kalóriabevitel életet meghosszabbító hatású lehet

A kalóriabevitel csökkentése közvetlen hatással van a hosszú élettartamra. A szakirodalomban ezt „étrendi korlátozásnak” vagy „étrendi kalória korlátozásnak” nevezik (itt röviden „diéta”). Az étrend befolyásolhatja a különféle szervezetek egészségi állapotát és várható élettartamát, és növelheti a férgek, legyek és rágcsálók élettartamát. A csökkentett kalóriabevitel azonban nem vezethet alultápláltsághoz. A mögöttes mechanizmusokat azonban még mindig nem teljesen értik. Tudományos bizonyítékok azt mutatják, hogy az emberek fogyókúrája csökkenti a testhőmérsékletet, az inzulinszintet és a testzsírt. Ezenkívül a javult koleszterin- és lipidszint a szív- és érrendszeri betegségek csökkent kockázatát jelzi. Ezzel szemben a túl magas kalóriabevitel természetesen kockázati tényező lehet az életkorral összefüggő betegségek esetében, mint például az elhízás, a cukorbetegség, a szívbetegségek, a neurodegeneráció és a rák. Az itt leírt tanulmány fontos bizonyítékokat szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a hormonreceptorok szabályozzák az étrenddel járó élettartam növekedését.

A hormonreceptorok irányítják az öregedési folyamatunkat

A vizsgálatban leírt hormonreceptorok olyan fehérjék, amelyek a sejtmagban helyezkednek el, és amelyek bizonyos szignálmolekulákat, jelen esetben hormonokat kötnek meg [2, 3]. Minden receptornak nagyon specifikus kötőhelye van a megfelelő jelzőmolekulához. Amint kötődik a receptorhoz, aktiválódik és speciális jelátviteli folyamatokat indít el. Az itt vizsgált receptorok specifikusan befolyásolják az egyes gének vagy géncsoportok expresszióját, azaz be- és kikapcsolását a sejtmagban, és így szabályozzák a sejtek fejlődését és metabolikus programjait.

A kölni kutatók eredményei azt mutatják, hogy az NHR-62 hormonreceptornak aktívnak kell lennie ahhoz, hogy a csökkentett kalóriabevitel életet meghosszabbító hatású legyen. Aktív NHR-62-vel él Caenorhabdititis elegans a szokásos élettartama negyedével csökkent kalóriabevitel mellett. Ezek az adatok bizonyítják az első bizonyítékot arra, hogy az NHR-62 nukleáris receptor felelős az étrend okozta élettartam-meghosszabbodásért. Nyilván van egy még nem azonosított hormon, amely pontosan ezen a receptoron keresztül szabályozza a féreg élettartamát. Ha ezt a hormont azonosítják, akkor be lehet adni a féregbe, és így kalóriatartalom-csökkentéssel meghosszabbíthatja élettartamát a kitérő nélkül. Az NHR-62 hormonreceptort különféle sejtekben állítják elő, ideértve az idegsejteket és a bélsejteket is.

A transzkriptóm elemzések, vagyis a sejtben termelt összes messenger RNS (mRNS) molekula teljes egészének mérése és összehasonlítása azt is kimutatták, hogy az étrendnek jelentős hatása van a gének aktiválására. A féregben található mintegy 20 000 gén közül körülbelül 3000 változtatja meg aktivitását, ezek közül körülbelül 600-at egyedül az NHR-62 szabályoz. Ezért feltehetően sok más olyan gén létezik, amelyek befolyásolják a várható élettartamot, és esetleg szabályozzák a hálózaton belüli teljes várható élettartamot. Max Planck kutatói azt is gyanítják, hogy az ilyen hormonreceptorok nemcsak a gömbféreg maximális életkorát, hanem az emberekét is szabályozzák; az NHR-62-hez hasonló receptora van, HNF-4a jelöléssel.

A táplálkozás más módon befolyásolja az élettartamot.A tudósok egy másik tanulmánya kimutatta, hogy egy másik hormonreceptor, az NHR-8 nélküli férgek egyrészt egyfajta "prepubescent" fiatalkori stádiumban maradnak, még mielőtt teljesen megnőnek [3] . Másrészt korábban is meghalnak, mint az aktív receptorú állatok. Az NHR-8 receptorok a bélsejtek magjában találhatók (2. ábra) felelős a szervezet koleszterin-egyensúlyáért. Enélkül a féreg nem képes elegendő szteroidhormont termelni a koleszterinből, és így később ivaréretté válik. Ezenkívül megváltozik a zsíranyagcseréje, ezért csökken az általános várható élettartama. Az NHR-62-hez hasonlóan emberben is vannak rokon, homológ NHR-8-gének. A koleszterin-anyagcsere tehát közvetlenül befolyásolhatja nemcsak a fizikai fejlődést, hanem az emberi várható élettartamot is.

2. ábra: Az NHR-8 receptor a zöld fluoreszcens GFP fehérjével összeolvadva a Caenorhabditis elegans bélsejtjeiben expresszálódik, és elsősorban a magban található meg. Az itt látható féreg az L3 lárva stádiumban van. Méretarány: 20 μm. Balra: A fonálféreg teljes képe fluoreszcens mikroszkóppal. A fuzionált receptorok (NHR-8-GFP) felhalmozódását a zöld pontok egyértelműen felismerik. Jobbra: A bal oldali kép nagyítása annak egyértelművé tétele érdekében, hogy a receptor csak a bélsejtek magjában található. A belek mindkét oldalon a test fő tengelye mentén nyúlnak.

Az itt leírt eredmények először azt mutatják, hogy a nukleáris receptorok döntő fontosságúak az élettartam meghosszabbításában, csökkentett kalóriabevitel mellett, ami magában foglalja az élettartam hormonális és metabolikus szabályozását, valamint a sejtek és organizmusok öregedési folyamatát a hormonális aktivitás által befolyásolt eltérő háttér előtt Megjelenik.