Hypothalamus-hipofízis szárszekció; Galenus Magazine
Endokrinológiai szakember,
Elnevezett bukaresti kórház
A hipotalamusz-hipofízis törzsszakasz szindróma (SSTH) ritka veleszületett hiba, különböző mértékű hipofízis-hormonhiánnyal. Az újszülöttkori és gyermekkori SSTH jeleit és tüneteit gyakran figyelmen kívül hagyják, ezért a diagnózis késik. Az SSTH tipikus megnyilvánulásai mágneses rezonancia képalkotással detektálhatók. A hipotalamusz-hipofízis fejlődésével kapcsolatos Wnt, Notch és Shh jelátviteli utak számos génje, például PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF és HESX1 társult az SSTH-val. Az esetek többségében azonban az etiológia ismeretlen marad.
Kulcsszavak: hipotalamusz-hipofízis törzsszakasz szindróma, genetikai mutációk, hipopituitarizmus
Az agyalapi mirigy szármegszakítási szindróma (PSIS) egy ritka veleszületett hiba, amelynek különböző mértékű agyalapi mirigy hormonhiánya van. Az újszülöttkori és csecsemőkori PSIS jeleit és tüneteit gyakran figyelmen kívül hagyják, ezért a diagnózis késik. A PSIS tipikus megnyilvánulásai mágneses rezonancia képalkotás segítségével detektálhatók. A Wnt, Notch és Shh jelátviteli útvonalakban a hipotalamusz-hipofízis fejlődésével kapcsolatos számos gén, például PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF és HESX1 összefüggésbe hozható a PSIS-sel. Ennek ellenére az esetek többsége továbbra sem ismert.
Kulcsszavak: agyalapi mirigy szármegszakítási szindróma, genetikai mutáció, hipopituitarizmus
Bevezetés
A hipotalamusz-hipofízis szárszakasz szindróma (SSTH) egy ritka veleszületett hiba, amely az agyalapi mirigy hormonhiányának különböző mértékű megnyilvánulásával jelentkezik [1-3]. Az SSTH becsült előfordulása körülbelül 0,5/100 000 születés [4-6]. A mágneses rezonancia képalkotás (MRI) alapján az SSTH-ról először 1987-ben számoltak be, jellemző jellemzőkkel: nagyon vékony vagy hiányzó hipotalamusz-hipofízis szár, ektópiás posterior hipofízis és hypoplasia vagy hipofízis elülső mirigy aplasia [7,8]. Az SSTH sok esetét kezdetben növekedési hormon hiányként, izolált hipogonadotrop hipogonadizmusként vagy más típusú hipopituitarizmusként diagnosztizálják a releváns klinikai eredmények alapján. A képalkotó technológiák fejlődésével kiderült, hogy az SSTH a hipopituitarizmus oka. Fernandez-Rodriguez és munkatársai [9] során azt találták, hogy a hipofízis-elégtelenségben szenvedő felnőtt betegek 11,2% -ában volt jelen a hipotalamusz-hipofízis szárának dysgenesise, az agyalapi mirigy-elégtelenségben szenvedő betegek közül 46-ban pedig SSTH-t azonosítottak. idiopátiás növekedési hormon [10].
Az SSTH legtöbb esete szórványos és ritkán családi (5%) [11]. Az SSTH etiológiája továbbra is megfoghatatlan, és jelenleg SSTH nem várható a születés előtt. A diagnózis után a betegnek egész életen át tartó hormonpótló kezelésre van szüksége. A perinatális események megnövekedett gyakorisága etiológiai összefüggésre utal a perinatális elváltozás és az SSTH között. A családi esetek megléte és a kapcsolódó genetikai rendellenességek, különösen a középvonalbeli hibák jelenléte azonban a genetikai változásokat alapvető patogenetikai mechanizmusként jelzi, legalábbis néhány betegnél [5,12-14]. Ez a cikk áttekintést nyújt az SSTH klinikai jellemzőiről, és összefoglalja az e ritka szindróma hátterében álló patogén mechanizmusok jelenlegi megértését.
Klinikai szolgáltatások
A hipotalamusz-hipofízis törzsszakasz szindrómával elsősorban az újszülött és a gyermekkori időszakban találkoznak, de gyakran figyelmen kívül hagyják. Az SSTH klinikai eredményeit az 1. táblázat mutatja be. Az újszülött fenotípusa magában foglalja a mikropénist, a kriptorchidizmust, a hipoglikémiát és a sárgaságot. A Tauber és munkatársai által végzett vizsgálatban 35 betegből négyen azonosítottak méhen belüli növekedési retardációt [14]. Tekintettel arra, hogy az intrauterin növekedési retardáció nem figyelhető meg újszülötteknél, nagyobb figyelmet kell fordítani a fent leírt tünetekre az újszülött korában és a gyermekkorban [15]. Az SSTH leggyakoribb megjelenése gyermekkorban a növekedés késleltetése. A betegek több mint felénél a testmagasság és a testtömeg a harmadik percentilis alatt van, és a csontkor késik [9,16]. Az évenkénti növekedés a magasság tekintetében kevesebb, mint 3 cm, és a növekedési ugrás hiányzik [17].
Asztal 1. Klinikai megnyilvánulások és hormonális állapot hipotalamusz-hipofízis szárszekcióban (SSTH) szenvedő betegeknél
Az SSTH megkülönböztető jellemzőiről Karaca és munkatársai [13] két testvérnek számoltak be, akiket egy SSTH-val kapcsolatos család érintett: hipotelorizmus, ritka haj, széles orrbázis. Egy másik tanulmány az arc diszmorf tulajdonságait jelezte, köztük egy széles homlokot, elülső csont kiemelkedéssel, hélix antevereket, egy magas orrhidat, hagymás orrheggyel, rövid állát, vékony felső ajakkal és felette finom hajjal [6]. Tatsi és munkatársai [18] három SSTH-s betegről számoltak be, akiknek egyetlen központi metszőjük volt. Mindazonáltal ezeket a jellemzőket nem figyelték meg SSTH-ban szenvedő kínai betegeknél [17,19]. Az elmúlt 10 évben 112 szórványos esetet vizsgáltak retrospektíven ebben a populációban, és csak ritkás hajat és egyetlen központi metszőt figyeltek meg klinikai elemként.
A hipotalamusz-hipofízis szárszakasz szindróma több középvonal és/vagy egyéb rendellenességgel jár. A fejlődési rendellenességek aránya a különböző vizsgálatokban eltérő volt, bizonyítva a résztvevők heterogenitását. Az SSTH betegek közepes rendellenességei közé tartoznak a Chiari I fejlődési rendellenességek [20], septum agenesis, részleges kallus test agenesis, medulláris csatorna stenosis, látóideg hypoplasia, retina coloboma, septo-optic dysplasia, craniopharyngealis csatorna, valamint felső ajak és szájpad septum. [21,22]. Az extrahypophysealis rendellenességek közé tartoznak a vese rendellenességek, például egyoldalú vese agenesis vagy hypoplasia. SSTH-s betegeknél a Fanconi-vérszegénység, a Pallister-Hall-szindróma és a Currarino Stilling-Duane-szindróma tünetei figyelhetők meg [23].
Hormonális állapot
A hipofízis elülső mirigyének többszörös hormonális hiányának megnövekedett gyakoriságáról számoltak be az SSTH-s betegek minden sorozatában [24 - 26]. A növekedési hormon hiányban szenvedő és a normál hipotalamusz-hipofízis szárral rendelkező betegekkel összehasonlítva az SSTH-betegek általában teljes növekedési hormon-hiányban és kombinált hipofízis-hormonhiányban szenvednek [19]. Az összes hormonális hiány közül a növekedési hormon hiány a leggyakoribb a legtöbb betegben. Wang és munkatársai [27] megállapították, hogy a hiány előfordulási gyakorisága 100%, 97,2%, 88,2% és 70,3% volt a növekedési hormon hiánya, a gonadotropin hiány, az ACTH hiány és, TSH hiány. Hasonló eredményeket jelentettek Kikuchi és munkatársai [28], a prevalenciák 100%, 72,7%, 27,5% és 45,5% voltak.
Hyperprolactinemia jelen lehet SSTH betegeknél. Kikuchi és csapata [28] vizsgálatában a prevalencia 18,1% volt (11 betegből 2 beteg), míg Chen tanulmányában 4% volt [29]. Raynaud és munkatársai [11] arról számoltak be, hogy a prolaktinhiány 14,5%, a hyperprolactinemia prevalenciája 6,9% volt.
Az ADH hormonszintje a legtöbb beteg esetében normálisnak tűnik. Bár a hormonális hiányban szenvedő betegek többségének releváns megnyilvánulásai vannak, az antidiuretikus hormonhiány által okozott diabetes insipidus aránya változó. Wang és munkatársai [16,19] arról számoltak be, hogy 59 SSTH-ban szenvedő gyermekből 34-ben cukorbetegség volt, ami más jelentésekben ritka. Érdekes, hogy Kikuchi és csapata [28] arról számolt be, hogy a kilenc méhen kívüli hátsó lebenyben szenvedő beteg közül senki sem mutatott polydipsiát vagy durva polyuriát. Ezzel szemben az agyalapi mirigy hátsó lebenyében hiányzó három beteg diabétesz insipidus volt [28]. Genovese és munkatársai tanulmányában [28] az MRI intenzitása azt mutatta, hogy az ektópiás posterior hipofízis érhálózata artériás, és azt is, hogy a hipofízis elülső elülső mirigye egy fő artériás rendszerből kap vért. Így különbségek lehetnek vaszkuláris komponens nélküli betegek és azok között, akiknek az agyalapi mirigy vaszkuláris komponense megmaradt [30].
MRI jellemzők
Az SSTH mágneses rezonancia képalkotó elemei változhatnak. A vékony agyalapi mirigy, egy méhen kívüli neurohipofízissel és egy megszakadt hipotalamusz-hipofízis szárral jellemzik az MRI-t az SSTH-ban [31]. Néhány betegnél a rendellenességek egy méhen kívüli hátsó hipofízisre vagy egy megszakadt hipotalamusz-hipofízis szárra korlátozódhatnak [22,32,33]. A hipofízis elülső hipoplazia és a hipotalamusz-hipofízis szár hiánya a legtöbb esetben (98,3%), és az ektópiás neurohypophysis is gyakran jelen van (91,4%). Az ektopiás neurohypophysisben szenvedő SSTH-betegek között 60,4% -uk lokalizálódott az infundibularis recesszióban, 18,9% -uk pedig a hypothalamusban [19].
Van egy látható, de nagyon vékony hipotalamusz-hipofízis szárral rendelkező SSTH enyhébb formája is [29, 34]. Az SSTH NMR eredményeit az 1. ábra mutatja.
ethiopatogenezis
Perinatális események
Különböző hipotéziseket javasoltak az SSTH etiológiájának magyarázatára. A hipotalamusz-hipofízis szárának mechanikai repedését vagy a hipotalamusz-hipofízis szárának ischaemiáját a születés során a kismedencei bemutatáskor az SSTH egyik fő etológiájaként értelmezik, mivel a kismedencei születés gyakrabban társul a defektussal, mint az izolált hipofízis hypoplasia. A kismedencei születések gyakorisága általában magasabb, mint 60% az SSTH-betegek körében, ami jóval magasabb, mint az általános populációban (4%) [35]. Maghnie és munkatársai [36] arról számoltak be, hogy az SSTH-ban szenvedő 22 beteg közül 15-nek (68,1%) volt kismedencei prezentációja, míg Guo és csapata [17] 45-ből 40-ben (88, 9%). Egy tanulmányban, amelybe 13 kínai gyermeket vontak be, ötnek kismedencei, másik ötnek pedig más típusú prezentációja volt [37]. Az egyik lehetséges magyarázat az, hogy az agyalapi mirigy elégtelenségét a hipotalamusz születéskori átmeneti anoxiája okozhatja [38, 39]. Egy másik hipotézis szerint a hypoplasia és az elülső lebeny diszfunkciója csökkent hormonszekréciót okoz, ami viszont a kismedencei megjelenés fokozott előfordulását okozza [20].
A rendellenes születésből fakadó hypoxia mellett a perinatális események magas előfordulása az SSTH egyéb etiológiáira utal. Az egyik magyarázat az, hogy a rudat mechanikusan lehet vágni. A szár az agyalapi mirigyet a hipotalamussal köti össze a diafragma sellae kis nyílásán keresztül, így sebezhető a transzekciónak. Egy másik magyarázat az, hogy az agyalapi mirigy és a szár veleszületett hipopláziája vagy diszpláziája együtt létezhet [28].
Genetikai változatok
A közelmúltban új homozigóta nem szinonim szubsztitúciót azonosítottak a GPR161 génben, teljes exomszekvenálással. Mind a szülőknek, mind a két nem érintett gyermeknek ez a változata heterozigóta állapotban volt, az egészséges nővér pedig vad típusú [13]. Bashamboo és munkatársai [46] egy új heterozigóta nonszensz mutációt azonosítottak a CDON génben egy holoprosencephalia nélküli SSTH családi esetben, amely újszülöttkori hipoglikémiát és kolesztázist mutatott, amely GH, TSH és ACTH-asszociált hiányhoz társult. A mutációt édesanyjától örökölték, akit gyermekkorában sztrabizmust műtöttek.
Perspektívák
A bioinformatika és a szekvenálási technológiák fejlődésének eredményeként a következő generációs szekvenálást alkalmazták a mendeli rendellenességek diagnosztizálására [60]. Azonban általánosan elfogadott vélemény, hogy a Sanger szekvenálás a legmegbízhatóbb teszt a mutációk megerősítésére, mivel a következő generációs szekvenálás eredményei hibákat tartalmazhatnak. Ezenkívül a következő generációs szekvenálás jelenlegi elemzési stratégiája főként a tumor célszereire vagy egyedi genetikai rendellenességekre összpontosít, és nem alkalmas ritka betegségek esetén.
Mivel az SSTH véletlenszerű hiba, rendkívül alacsony prevalenciával, és a betegek klinikai jellemzői eltérőek lehetnek a különböző országokban, nemzetközi dokumentumokat kell felépíteni az összes dokumentált esetre. A legkorszerűbb genetikai és bioinformatikai eszközök alkalmazása fontos lesz az SSTH molekuláris etiológiájának meghatározásához, valamint a ritka rendellenesség diagnosztizálásához és kezeléséhez. Javasoljuk, hogy a multigén hatások szerepet játszanak az SSTH etiológiájában, és a jelenlegi vizsgálatok nem nyújtanak funkcionális jelzéseket a jelentett génekről. A jövőbeni tanulmányokban a szinergikus hatások tesztelése állatmodellen ideális választás lesz az SSTH patogenezisének megértéséhez.
következtetések
A hipotalamusz-hipofízis törzsszakasz szindróma ritka hiba, amely az agyalapi mirigy hormonhiányában nyilvánul meg. Az újszülött korában és a gyermekkorban ügyelni kell arra, hogy lehetővé váljon az SSTH korai diagnosztizálása a klinikai adatok és az MRI vizsgálat által megfigyelt tipikus jellemzők alapján. Az SSTH leggyakoribb megjelenése a növekedés retardációja egy bizonyos életkor után. A perinatális események genetikai mutációkkal kombinálva olyan fontos embriológiai fejlődési utakban, mint a Wnt, Notch és Shh, szinergikusan hozzájárulhatnak az SSTH patogeneziséhez. További funkcionális vizsgálatokra van szükség az SSTH etiopatogenezisének felderítéséhez.