INAUGURAI ÉRTEKEZÉS. Az állatorvosi doktori fokozat megszerzése (Dr. med. Vet.) A Hannoveri Állatorvostudományi Egyetem részéről

1 A Hannoveri Állatorvostudományi Egyetem Állattáplálkozási Intézetétől, valamint a Bonni Egyetem Urológiai Klinikájától és Poliklinikáját Kísérleti Urológiai Tanszék Kutatások a kutyák vizeletkőinek típusáról és gyakoriságáról, valamint a mesterséges struvit- és kalcium-oxalát kövek (BON (N) -KÖVEK) kemolitolíziséről Az állatorvos doktori fokozat megszerzéséhez (Dr. med. Vet.) Készítette: Hannoveri Állatorvostudományi Egyetem, Marion Wolters, Wesel Hannover, 2003

állatorvosi

2 Tudományos felügyelet: Prof. Dr. Hesse 1. bíráló: Prof. Dr. Zentek 2. bíráló: Prof. Dr. A szóbeli vizsga napja:

3 Anyámnak és apám emlékére

10 165. tábla: A fehérje-betonozásnál előforduló kisebb összetevők gyakorisága 166. táblázat: A vizelet kavicsának, a fehérje-betonoknak a gyakorisága 167. táblázat: A BON (N) -KÖVEK tömege és átmérője (n = 10) (átlag (x), standard 168. tábla: Mesterséges és természetes vizeletkő sűrűsége (átlag (x), szórás (ok)) 169. táblázat: Whewellit BON (N) -KÖVEK kemolitolízise (átlag (x), szórás (ok)) 170. táblázat: Whewellit BON (N) -KÖVEK kemolízise: Súlygyarapodás a mesterséges vizeletben (átlagérték (x), szórás (ok)) 171. tábla: A szintetikus kutyavizelet relatív túltelítettsége (RSS) 172. tábla: A struvit BON kemolitolízise ( N) -KÖVEK (átlag (x), szórás (ok)). 139

11 Tartalom 1 Bevezetés irodalomgyűjtemény patogenezisében urolithiasis urolithiasis kutyákban epidemiológiai és kockázati tényezők Struviturolithiasis etiológiája gyógyítására és megelőzésére Calciumoxalaturolithiasis etiológiája gyógyítására és megelőzésére Cystinurolithiasis etiológiája gyógyítására és megelőzésére Uraturolithiasis etiológiája gyógyítására és megelőzésére ritkább húgyúti Calciumphosphaturolithiasis Xanthinurolithiasis Siliciumdioxidurolithiasis Harnsteinanalyse kémiai elemzése Fizikai analízis polarizációs mikroszkóppal pásztázó elektronmikroszkópos röntgendiffrakciós infravörös spektroszkópia chemolitholysis Saját vizsgálatok Anyag és módszerek Húgykő-elemzés Anyag-módszer: Infravörös spektroszkópia A vizeletkő kemolitolízise. 48

12. példa mesterséges vizelet jellemzése mesterséges vizelet chemolitholysis eredményez Harnsteinanalyse minden fajta kő Struviturolithiasis Calciumoxalaturolithiasis urát és Harnsäureurolithiasis Cystinurolithiasis Phosphaturolithiasis Ritka húgyúti chemolitholysis húgyúti jellemzése mesterséges vizelet chemolitholysis vita Harnsteinanalyse minden fajta kő Struviturolithiasis Calciumoxalaturolithiasis urát és Harnsäureurolithiasis Cystinurolithiasis Phosphaturolithiasis Ritka húgyúti chemolitholysis összefoglaló bibliográfia. 160

13 Rövidítések listája An. CaCI 2 EDTA ESWL IR KBr KCI KH 2PO 4 MgCI2 Na-citrát nátrium-klorid nátrium-hidroxid Na 2 Ox Na 2SO 4 NH4CI RSS s VDH x számú kalcium-klorid etilén-diamin-extrakorporális lökéshullám kőzúzó infravörös kálium-bromidot kálium-klorid Kálium-dihidrogén-foszfát-ammónium-klorid nátrium-citrát nátrium-klorid nátrium-hidroklorid-magnézium-klorid-nátrium-citrát nátrium-klorid nátrium-hidroxid Relatív túltelítettségi szórás A Verein für das Deutsche Hundewesen jelentése

16 16 2 Irodalmi áttekintés 2 Irodalmi áttekintés 2.1 Az urolithiasis patogenezise A húgykövek a biominerálok nagy csoportjába tartoznak, mint például a csontok, a fogak és a meszes héjak. Ezeknek a normál biomineráloknak egységes szerkezete és genetikailag meghatározott útja van. A vizeletkő a biomineralizáció speciális esete. Genezisüket kóros-anatómiai, metabolikus és fizikai-kémiai tényezők határozzák meg többhatásonként (HESSE és BACH 1982). Életkor Foglalkozás Táplálkozás Öröklődés Klíma Nem Psziché Konstitúció Verseny Kóros vese morfológia Urodinamikai rendellenességek Húgyúti fertőzés Metabolikus rendellenesség Genetikai tényezők A kőképző anyagok fokozott kiválasztódása A kristályosodás gátlóinak csökkent kiválasztódása Fizikai-kémiai változások Szupertelítettség Kóros kristályuria Aggregáció Húgyúti kő 1. ábra: A vizelet kőjének általános sémája és BACH 1982) A kóros-anatómiai és metabolikus tényezőket a vizeletkő képződésének oksági geneziseként foglaljuk össze. Ez elsősorban a vesék és a húgyutak változását, valamint a hajlamosító vizeletösszetételt foglalja magában. Az ok-okozati tényezők jellege és egybeesése

20 20 2 Irodalmi áttekintés Az összes kőtípus nemek szerinti megoszlásának meghatározásakor (2. táblázat) az egyes gyakorisági adatok között jelentős különbségek voltak. Ez összefüggésben lehet az egyes vizsgálatok struvitköveinek eltérő gyakoriságával. 1. táblázat: A kő típusú struvit-kalcium-oxalát-cisztin-urát és húgysav-kalcium-foszfát-szilikát átlagos megjelenési kora 5,8 7,0 év 8,5 9,2 év 4,5 5,6 év 3,2 5,5 év 7,0 7,4 5,8 7,8 év (ALDRICH és mtsai 1997; HESSE és mtsai 1997a; LING és mtsai 1998b; WENKEL és mtsai 1998; WEICHSELBAUM és mtsai 1998; HOPPE és DENNEBERG 2001) 2. táblázat: Nemek eloszlása urolithiasisban kő típusú nőstény (%) férfi (%) minden kőtípus struvit kalcium-oxalát cisztin-urát és húgysav-kalcium-foszfát-szilikát (BRÜHL 1989; WENKEL et al. 1998; WEICHSELBAUM et al. 1998; FEENEY et al. 1998; HOPPE 1998; OSBORNE et al. 1999b/c/d/e/f; BARTGES et al. 1999b; KRUGER et al. 1999) Az ismétlődés kockázata Az urolithiasis megismétlődési aránya viszonylag magas volt, és 26,5% és 30,4% között van (SANDERS 1986; BRÜHL 1989; LING és mtsai. 1998b). Az egyes kőtípusok megismétlődésének kockázatát figyelembe véve különbségek alakultak ki. Például OSBORNE et al. (1999c), hogy mind a fertőző-

36 36 2 Irodalmi áttekintés Az oxipurinol oxidálódik és így megakadályozza a hipoxantin xantinná és a xantin húgysavvá bomlását (4. ábra). Ennek eredményeként csökken a húgysav kiválasztása és fokozott a xantin kiválasztása a vizelettel (LING et al. 1991). exogén és endogén purinok hipoxantin xantin-oxidáz allopurinol xantin xantin-oxidase oxypurinol húgysav uricase allantoin 4. ábra: Purin metabolizmus (LING et al. 1991) Mivel a xantin a vizeletben rosszul oldódó purin, a xantin uria kísérheti vizeletkövek (OSB) kialakulását . A xantin urolithiasisának terápiájához és megelőzéséhez alacsony purin- és fehérjetartalmú étrendet javasoltak annak érdekében, hogy a xantin képződése a lehető legkisebb legyen. Allopurinol terápia esetén az adagot egyedileg kell beállítani, és elő kell mozdítani a diurézist (VAN ZUILEN et al. 1997; OSBORNE et al. 1999f) Szilícium-dioxidurolithiasis A szilícium-dioxid, mint egy természetesen előforduló vizeletkő alkotórészének első leírása 1976-ból származik (LEGENDRE 1976).

41 2 Irodalmi áttekintés 41 A trietanol-amin hatástalan volt. Az EDTA és a trietanolamin vagy a tiszta EDTA kombináció önmagában hatékonynak bizonyult. OOSTERLINCK és VERBEECK (1994) sikertelen kísérleteket jelentettek a vizeletkövek feloldására a következő enzimekkel: elasztáz, tripszin, hialuronidáz, papain, diasztáz és lizozim. Az állatgyógyászatban speciális diéták alkalmazásával próbálták feloldani a kalcium-oxalát követ. A vizelet telítetlen volt kalcium-oxaláttal, de a kőben való oldódás nem sikerült (STEVENSON 1998; LULICH és mtsai 1999b; MARKWELL és STEVENSON 2000). A kálium-citrát orális adagolásának korlátozott hatása volt. A ph érték enyhe emelkedése délután, de a citrátkoncentráció és a vizeletben a relatív túltelítettség változását nem figyelték meg a kalcium-oxalát esetében (STEVENSON et al. 2000a).

43 3 Saját vizsgálatok 43 5. ábra: Kérdőív a vizeletkő elemzéséről és az epidemiológiai adatok gyűjtéséről

46 46 3 Saját kutatás, SANDERS 1988). Az abszorpciós sávok helyzetének, intenzitásának és számának pontos összehasonlítása lehetővé teszi az egyes vizeletkő-anyagok kiosztását (7. ábra). 6. ábra: Az infravörös spektroszkópos vizeletkő elemzés munkafolyamata (HESSE és JOOST 1992) Ha a kvalitatív elemzés során két vagy több komponenst határoznak meg, akkor kvantitatív értékelést kell végezni. Ez 5-10% -os fokozatban lehetséges. Az anyagkeverékek megfelelő referenciaspektrumokra történő allokálása a legegyszerűbb és legbiztonságosabb módszer a kvantitatív értékeléshez. Ehhez némi tapasztalat szükséges, mivel meg kell figyelni az infravörös spektrum változásainak finomságait. Különös figyelmet kell fordítani például a sávszélesedésre, bizonyos sávok vállképződéseire és a sávcsoportosítások intenzitási arányának változására. Statisztikai értékelés Az epidemiológiai adatok statisztikai kiértékelését az SPSS for Windows VEV 8.0 statisztikai program segítségével végeztük el.

47 3 Saját vizsgálatok Transzmisszió (%) Transzmisszió (%) Hullámszám (cm -1) Hullámszám (cm -1) Struvite Weddellite Transzmisszió (%) Transzmisszió (%) Hullámszám (cm -1) Hullámszám (cm -1) Ammónium-urát Whewellit Transmission ( %) Transzmisszió (%) Hullámszám (cm -1) Hullámszám (cm -1) Cisztin-karbonát-apatit 7. ábra: Közös vizeletkő-komponensek infravörös spektruma

48 48 3 Saját vizsgálatok A vizeletkő kemolitolízise Mesterséges vizeletkő előállítása A kereskedelemben kapható kémiai anyagokat használták kiindulási anyagként a mesterséges vizeletkövek előállításához (BON (N) -KÖVEK: német szabadalmi sz.). A gyártást a granulálás, a tablettázás és a bevonás standard gyógyszerészeti eljárásaival hajtottuk végre. KŐANYAG Granulátum tabletta Dragée (= mesterséges vizeletkő) 8. ábra: Vázlat mesterséges vizeletkő előállításához Vegyszerek Kalcium-oxalát-monohidrát Ca (COO) 2 H 2 O Roth No Struvit MgNH 4 PO 4 6 H 2 O Riedel de Haen Nem zselatin 180g Bloom Fluka Magnézium-sztearát C 16 H 70 MgO Fluka mikrokristályos cellulóz Fluka formaldehid CH 2 O Fluka glutáraldehid C 5 H 8 O 2 Fluka készülékek Granuláló sziták szembőséggel: 0,2 mm, 0,8 mm, 1 mm szárítószekrény Tablettázógép KIS Kilian lyukasztó készlet (ívelt) és szerszám (= 3 mm) )

53 3. saját vizsgálatok 53 9. ábra: Áramlásmérő készülék (JACOBS 1999) 6. táblázat: Szintetikus vizelet összetétele kutyákban (SANDERS 1986 szerint) Anyag mmol/l Na 2 Ox 0,75 CaCl 2 0,66 MgCl 2 2,14 NaCl 34,22 Na-citrát 0,56 Na 2S04 27,53 KCl 49,22 NH 4Cl 51,86 Kreatinin 16,22 Karbamid 939,99 KH 2 PO 4 41,59 NaOH 22,50