InfoCancer - ARCAGY - GINECO - Helyek - Vérrák - Hemopathiák - Myeloma multiplex

A proteázóma felelős a sejtfehérjék lebontásáért. Ezeknek a fehérjéknek és a sejtnövekedési faktoroknak a lebontásával szabályozza a sejtek növekedését és az apoptózist vagy a programozott sejthalált. Pontosabban, a proteaszóma lebontja a denaturált vagy abnormális fehérjéket, például a tumorokban található fehérjéket.

AMIT TUDUNK.

Funkcionális proteaszóma szükséges bármely sejt túléléséhez.
A rosszindulatú sejtek sokkal érzékenyebbek a proteaszóma-gátlás pro-apoptotikus hatásaira, mint a normál sejtek. Ennek a tulajdonságnak köszönhetően a proteaszóma-gátlás csökkenti a myeloma sejtek szaporodását és túlélését azáltal, hogy blokkolja a sejtcikluson keresztüli előrehaladásukat és csökkenti az apoptózis inhibitorok expressziójának szabályozását.

JELENLEG.

A proteasoma gátlók myeloma multiplexben javallottak, hatásuk dózisfüggő.
A bortezomib volt az első kifejlesztett proteaszóma inhibitor (reverzibilis inhibitor). Ezután kifejlesztettek egy második generációs proteaszóma-gátlót, a karfilzomibot, amely a bortezomibtól a proteaszóma irreverzibilis gátlásával különbözik.

Bár előny/kockázat profiljuk kedvező, ezek a gyógyszerek káros hatásokkal, például neuropátiákkal, valamint kardiovaszkuláris és hematológiai toxicitásokkal társulnak, amelyeket monitorozni kell.

Rendelkezésre álló proteaszóma inhibitorok

BORTEZOMIB (VELCADE ™)

Röviden.

Ez az első olyan molekula, amelyet kifejlesztettek és forgalomba hoztak a proteázom gátlására. Csökkenti a rosszindulatú sejtek szaporodását és túlélését azáltal, hogy blokkolja a ciklus progresszióját és negatívan szabályozza az apoptózis inhibitorok expresszióját.
Kísérleti vizsgálatok megerősítették, hogy a Velcade ™ e sejtciklusban részt vevő fehérjék stabilitásának vagy aktivitásának megváltoztatásával indukálja a rosszindulatú mielóma sejtek apoptózisát, és úgy tűnik, hogy megkíméli a normális sejteket. A proteaszóma gátlása a myeloma sejtek adhéziós képességének csökkenéséhez, a DNS javító képességének csökkenéséhez, valamint a DNS lebontó szerekkel szembeni érzékenység potenciális helyreállításához, valamint antiangiogén hatáshoz vezet.

A jóváhagyott jelzések

Ezt a következő jelzi:

• Monoterápia vagy pegilezett liposzómás doxorubicinnel vagy dexametazonnal kombinálva, progresszív myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik legalább 1 korábbi kezelésben részesültek, és akik már részesültek vagy nem alkalmasak hematopoietikus őssejt-transzplantációra,
• Melfalánnal és prednizonnal kombinálva, olyan felnőtt betegek kezelésére, akik korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedtek, és akik nem alkalmasak vérképző őssejt-transzplantációval kísért intenzív kemoterápiára,
• Dexametazonnal (DV) vagy dexametazonnal és talidomiddal (VTD) kombinálva, olyan felnőtt betegek indukciós kezelésére, akik korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedtek, és intenzív kemoterápiára alkalmasak, sejttranszplantációs vérképző törzsek kíséretében.,

Gyakorlatban.

A Velcade ™ intravénás alkalmazásra szolgál. A kezdő adag 1,3 mg/m². A kemoterápiás ciklus magában foglalja a D1, D4, D8 és D11 adagolást, majd 10 napos kezelés nélkül, azaz 21 napos kemoterápiás ciklus.

Monoterápiaként a megerősített teljes válasz esetén 4 + 2 ciklus elegendő. Ellenkező esetben összesen 8 ciklust írnak elő.
Melfalánnal és prednizonnal (VMD) kombinálva 4 ciklus bortezomib D1-en, D4-en, D8-on és D11-en, majd 5 ciklus D1-en és D8-on, azaz 9 ciklus az összes.
További használható protokollok: Velcade ™, Lenalidomide, Dexametazon (VRD), Velcade ™, Endoxan, Dexamethasone (VCD) vagy Velcade ™, Dexamethasone (VD)

A toleranciája

A monoterápia során a leggyakoribb mellékhatások az emésztőrendszeri rendellenességek, a fáradtság és az étvágytalanság, amelyek általában mérsékeltek.
A vérlemezkék csökkenése vagy a trombocitopénia az esetek harmadában figyelhető meg a következő kemoterápiás ciklus felépülésével, csak ritkán kíséri neutropenia vagy vérszegénység (ELSŐ EGÉSZSÉGKATASZTER ...

A talidomidot 1954-ben a Grünenthal német laboratórium szintetizálta Stolbergben, Aix-la-Chapelle közelében (németül Aachen).

Contergan ™ néven a talidomidot 1956-ban vezették be Németországban altatóként, majd az 1950-es évek végén antiemetikus tulajdonságai (hányás ellen) alkalmazták. Ezt a gyógyszert akkor tekintették alacsony toxicitásúnak, és egyik fő jelzése a korai terhesség alatti hányinger és hányás volt.

Az 1950-es évek végétől az 1960-as évek elejéig 12 000 gyermek született Európában, a lábak, a karok, a kezek, a fülek és a belső szervek súlyos deformációival, ami 1961-ben a piacról való kivonásához vezetett.

Ezt a molekulát már 1965-ben tesztelték az onkológiában, de abban az időben a vizsgálatok eredményei csalódást okoztak.

1964-ben J. Sheskin professzor, a Jeruzsálemi Héber Egyetem kimutatta, hogy a talidomid adagolása javította a nodosum erythema leprával, a lepra fájdalmas szövődményével járó betegeket. A lepra kezelésében mutatott hatékonyságának felfedezése a WHO égisze alatt folytatódott.

Feltételezve, hogy a talidomid által okozott magzati végtagok fejlődésének hiánya (agenesis) az érrendszer fejlődésének gátlásából származhat, RJ D'Amato, MS Loughnan, E. Flynn és J. Folkman (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 ( 1994), 4082–5. O.) Megalapozta azt a hipotézist, amely a talidomid alkalmazásához vezetett a myeloma multiplex kezelésében.

A talidomid hatékonysága

A relapszusok kezelésére

A válaszidő meglehetősen gyors, 4 és 12 hét között van, a maximális válasz a negyedik hónapban figyelhető meg. A válasz medián időtartama nagyságrendileg egy év, és a betegek körülbelül egynegyede két év alatt nem progresszív ebben a monoterápiában.
Úgy tűnik, hogy a válasz minősége és a toxicitás intenzitása is dózisfüggő.
A szekvenciális nagy dózisú dexametazon kombináció több mint 50% -kal növeli a részleges válaszarányt.

Az első sorban

Mivel a talidomid hatékonysága a relapszáló myelomában bebizonyosodott, két tanulmány értékelte első vonalbeli alkalmazását dexametazonnal kombinálva.
A válaszarány ekkor 60-70% közötti, beleértve a 10-15% -os teljes válaszokat.
Más vizsgálatok kimutatták a kemoterápiával való kombináció előnyeit. Így a következő protokollokat fejlesztették ki:

Az MPT protokoll (Melphalan + Predinoson + Talidomid)

Standard protokoll lett, és 3 gyógyszer beadását tartalmazza:

• A Melphalan-t (M - Alkéran TM) négy napig egymás után (D1 – D4), napi 0,25 mg/kg dózisban adják 65 és 75 év közötti, 0,20 mg/kg, és legalább 75 éves kor felett 0,20 mg/kg, hathetente
• A prednizont (P) 2 mg/kg/nap dózisban adják be ugyanabban az időpontban, mint a melfalán (D1 – D4)
• A talidomidot (T) napi 200 mg-os dózisban írják fel, 65 és 75 év között, és 100 mg-ot, 75 év után