Ivabradin
A pulzus csökkentése az If csatorna gátlásával
Thomas Meinertz, Hamburg, Vörös.
Az ivabradin (Procoralan®) csökkenti a pulzusszámot azáltal, hogy blokkolja az If csatornát a sinus csomópont pacemaker sejtjeinek plazmamembránjában. Az új gyógyszer számos kardiovaszkuláris betegség kezelésére kínál terápiás megközelítést. A jelenlegi vizsgálati helyzet és jóváhagyás szerint az ivabradin jelenleg az előnyben részesített klinikai alkalmazás koszorúér-betegségben és stabil angina pectorisban szenvedő betegeknél, akik számára a béta-blokkolók ellenjavallt, vagy akik nem tolerálják őket.
Drogterápia 2006; 24: 308-13.
A pulzus csökkentése: milyen gyógyszerekkel?
A pulzus csökkentése terápiásan javallt számos szív- és érrendszeri betegség esetén. Ezt a célt a béta-receptor blokkolókkal lehet elérni, bár további kívánatos és nemkívánatos mellékhatások, mint pl.
- A vérnyomás csökkentése,
- negatív inotrop hatás,
- Az AV vezetőképességének romlása,
- Ér- és hörgőszűkület is
- nem kívánt központi idegi hatások (depresszió, alvászavarok).
Eddig alig létezik gyakorlati farmakoterápiás alternatíva a pulzus csökkentésére a béta-receptor blokkolók segítségével.
A szívglikozidoknak csak minimális a pulzuscsökkentő hatása a sinus ritmusra, a diltiazem és a verapamil típusú kalciumcsatorna-blokkolókat nagy dózisban kell adagolni a pulzus csökkentése érdekében, miközben a nyilvánvalóan negatív inotrop hatás mellett a pulzuscsökkentő hatás egy részét az egyidejű értágulat is gátolja. . Az amiodaron, amely fenntartó dózissal eléggé hatékonyan csökkenti a pulzusszámot, hosszú és hosszú távú kezelés során számos, néha súlyos mellékhatáshoz vezet, és csak kivételes esetekben alkalmazható ezzel az indikációval.
Több mint két évtizedes múltra tekint vissza olyan pulzuscsökkentő anyagok keresése, amelyek nem hatékonyak a béta receptorok blokkolásával.
A klinikailag tesztelt anyagok közül az első az alinidin klonidin-származék volt. Az alinidin dózisfüggő szívritmus-csökkenést is okozott az embereknél, és anti-ischaemiás és anginaellenes hatást fejtett ki [1, 2]. Ennek az anyagnak a továbbfejlesztését a negatív inotrop hatás és az extracardialis mellékhatások miatt abbahagyták. Az ULFS-49, egy benzazepinon-származék, szintén viszonylag szelektív bradikardizáló hatást fejtett ki, de a gyakori mellékhatások miatt klinikailag nem fejlesztették tovább. A szintén viszonylag specifikus bradikardizáló zatebradint szintén nem fejlesztették tovább klinikailag, mivel a QT-intervallum egyidejűleg meghosszabbodott, mint kockázati tényező a potenciálisan fenyegető kamrai aritmiák kiváltásában [3].
Az egyetlen, jelenleg klinikailag továbbfejlesztett, viszonylag szelektíven hatékony bradikardizáló anyag az ivabradin (Procoralan®). A dózistól vagy a koncentrációtól függően ez az anyag különböző kísérleti körülmények között gátolja az úgynevezett If áramot. Ez az áram döntő fontosságú az elektromos impulzusok előállításához a sinus csomópontban. Az ivabradin gátol más ionáramokat is, amelyek szintén felelősek a sinuscsomó működéséért, de csak olyan adagokban és koncentrációkban, amelyek lényegesen magasabbak, mint a klinikailag használtak.
A pulzus csökkentése: melyik mechanizmuson keresztül?
A sinus csomópont spontán diasztolés depolarizációja legalább négy ionáram kölcsönhatásával jön létre:
- A káliumion kifelé irányuló áramának (Ik) csökkenése, amelyet az előző akciós potenciál aktivált
- Időfüggő befelé áram aktiválása (If)
- Két kalciumion áram aktiválása, egy tartós és egy ideiglenes (mindkét kalciumion befelé áram)
Az If áramot 1979-ben fedezte fel Braun és munkatársai [4], részletesen DiFrancesco és munkatársai jellemezték [5]. A szerzők ezt az áramot azért nevezték "viccesnek", mert ezt az áramot meglepő módon nettó beáramló áramként hordozzák mind a nátrium-, mind a káliumionok, és hiperpolarizációval lassan aktiválják. Az If áram meghatározza a diasztolés depolarizáció fázisának meredekségét kb. -40 mV küszöbig, ami végül meghatározza két egymást követő akciós potenciál közötti intervallumot.
Az If áramért felelős If csatornák úgynevezett HCN ioncsatornák, azaz hiperpolarizációval aktivált és ciklikus nukleotidok által modulált ioncsatornák. Ezeknek négy különböző izoformája van (HCN 1–4), amelyek tulajdonságaikban és eloszlásukban különböznek a különböző szövetekben [5]. A HCN csatornák a szívben, a retinában és az agyban expresszálódnak. Az izoform, amely főleg a szívben detektálható, a HCN-4 csatorna, amely nemcsak a sinus csomópontban, hanem alacsony sűrűségben is kimutatható az AV csomópontban és a Purkinje rendszerben. Normál körülmények között ezek a csatornák nem aktívak az utóbbi szerkezetekben. Kóros körülmények között azonban ezek a csatornák aktivizálódhatnak, például szívelégtelenség és szívhipertrófia esetén.
Ivabradin: a pulzus csökkentése az If csatorna gátlásával
Az ivabradin specifikusan kötődik a sinus csomópont pacemaker sejtjeinek plazmamembránjának If csatornáinak intracellulárisan elhelyezkedő receptoraihoz. Ez az If áram gátlását eredményezi. A közvetlen következmény a diasztolés depolarizáció lefolyása és ezáltal a pulzus csökkenése (1. ábra).
Ezt a mechanizmust kísérleti úton bizonyították különféle fajokban (pl. [10]). Az ivabradin gátolja ezt a csatornát a depolarizáció fázisában (azaz nyitott állapotban). A csatorna ily módon történő gátlása az ivabradin hatását hangsúlyosabbá teszi magasabb pulzusszám esetén. A klinikailag alkalmazottnál szignifikánsan magasabb ivabradin dózisoknál (60-szor nagyobb, mint a terápiás dózisok) az L-típusú kalciumcsatorna gátlása is kevésbé kifejezett, míg a T-típusú kalciumcsatornákat az ivabradin nem befolyásolja. Az ivabradin nem befolyásolja a sinus csomópont sejt nátrium- vagy káliumion-áramát.
Farmakokinetika
Az ivabradin lineáris farmakokinetikát mutat a 0,5-24 mg-os dózistartományban. A fontos farmakokinetikai paramétereket az 1. táblázat foglalja össze [12].
Miután a gyógyszer gyorsan felszabadul a tablettákból, gyorsan és szinte teljesen felszívódik: ha éhgyomorra veszi, a maximális plazmakoncentráció egy óra múlva érhető el. Étkezés közben történő étkezés késleltetheti a maximális plazmakoncentráció körülbelül egy órával történő eléréséhez szükséges időt, a plazmakoncentráció körülbelül 20-30% -kal nő. Javasoljuk, hogy étkezés közben vegye be.
Az ivabradin a belekben és a májban első passz hatásnak van kitéve.
Az anyagcsere kizárólag a citokróm P450 (CYP) izoenzim 3A4 útján megy végbe. A fő aktív metabolit az N-demetilezett származék, amelyet a CYP3A4 is lebont.
Mivel az ivabradinnak csak alacsony affinitása van a CYP3A4 iránt, nem várható, hogy hatással lesz más gyógyszerekre is, amelyek szintén ezen izoenzim révén metabolizálódnak. Másrészt kölcsönhatásokra kell számítani a CYP3A4 induktoraival és inhibitoraival: az erős CYP3A4 inhibitorok egyidejű alkalmazása ellenjavallt, a mérsékelten erős inhibitorokkal való kombináció nem ajánlott, és különös gondosság szükséges ezen izoenzim induktoraival történő egyidejű kezelés esetén.
Az ivabradin és metabolitjai egyenlő részekben választódnak ki a széklettel és a vizelettel.