Klotrimazol - biológia

Molekuláris iránytű a sejtek igazításához

Mi teszi a levelek öregedését ősszel

A keselyű gyöngytyúk demokráciája

Ekembo környezete: Az emberek nyílt tájakon is éltek

| Genetika | Mezőgazdaság, erdészet és állattenyésztés

A búzafajtát vad füvek keresztezésével hozták létre

| Genetika | Mezőgazdaság, erdészet és állattenyésztés

Árpa Pangenom: Mérföldkő az üveggyár felé vezető úton

Csökkentett táplálékfogyasztással, hosszabb élettartammal

Az állatmentes módszer megjósolja a nanorészecskék toxicitását

Sejtvándorlás: egy ismert fehérje újonnan felfedezett funkciója

Klotrimazol

Az ergoszterin szintézisének gátlása, a membrán szerkezetének károsodása

Klotrimazol gyógyászati anyag, amelyet tinktúrák, kenőcsök, hüvelytabletták vagy por formájában alkalmaznak a bőr mikózisai, azaz gombás fertőzései ellen. Ezen fertőzések közül a leggyakoribb a lábgombásodás a lábujjakon és a hüvelyi élesztő fertőzések. A klotrimazol egy úgynevezett széles spektrumú antimikotikum, ezért hatékony számos gomba ellen.

A klotrimazolt a Bayer AG fejlesztette ki az 1960-as évek végén, és először 1973-ban hagyták jóvá Németországban a Canesten ® márkanév alatt. [3] Készítményeinek többségében vény nélkül kapható, vény nélkül kapható készítmények közé tartozik, és különféle gyártóktól generikusan kapható.

Tudományos alap

Farmakodinamika

Egyrészt a klotrimazol az ergoszterin szintézisének gátlásával működik, különös tekintettel a lanoszterol-demetiláz enzim gátlására, amely elengedhetetlen a dezmetil-szterol lanoszterolból történő képződésének közbenső lépéséhez. Mivel az ergoszterin a gombák sejtmembránjának fontos eleme, ez a hatás károsítja a membrán szerkezetét.

Másrészt a klotrimazol közvetlenül kötődik a sejtmembrán foszfolipidjeihez, és ily módon a membrán szerkezetének zavarait és a membrán permeabilitásának változását is okozza. Mindkét hatás vagy gátolja a gombák növekedését, alacsony koncentrációval, 1-5 milligramm/liter (fungisztatikus hatás), vagy magasabb koncentrációval, 10-20 mg/liter, elpusztítja a gombákat (gombaölő hatás).

Ezenkívül feltételezik az immunrendszer stimulálását, azaz immunstimuláló hatást.

Farmakokinetika

Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a klotrimazol körülbelül 90 százaléka felszívódik orális beadás után, és négy órán belül eloszlik a legtöbb szövetben. A legnagyobb koncentrációt a zsírszövetben, a mellékvesékben, a májban és a bőrben mértük 25 óra elteltével. Az inaktiválás a májban történik, amelynek mintegy 90 százaléka az epével ürül a gyomor-bél traktusba, így a székletbe, és körülbelül 10 százaléka a vizelettel. A fő metabolitok a következők:

2-klór-fenil-4-hidroxi-fenil-fenil-metán
2-klór-fenil-4-hidroxi-fenil-fenil-metanol
2-klór-fenil-bisz-fenil-metán
2-klór-fenil-bisz-fenil-metanol
Benzofenon

toxikológia

Az LD50 halálos dózisa az akut toxicitás mértékeként egyszeri bevitel után 708–923 milligramm testtömeg-kilogrammonként szájon át történő bevitel esetén és 347–445 milligramm testtömeg-kilogrammonként intraperitoneális beadás esetén egereknek és patkányoknak. Karcinogén, azaz karcinogén hatást nem figyeltek meg hosszú távú kísérleti vizsgálatokban; embriotoxikus hatás volt kimutatható, ha a szokásos terápiás dózis 100-szorosát adták be. A klotrimazolt ezért egészségkárosítónak (Xn, kevésbé mérgező) minősítik, e tekintetben az R22 figyelmeztetés érvényes („Lenyelve ártalmas”). Nincs információ az anyatejbe történő átvitelről.

kémia

A klotrimazol gyenge bázis, amely alig oldódik vízben és toluolban, de könnyen oldódik acetonban, kloroformban és etil-acetátban. Az optimális stabilitás 7 és 8 közötti pH-érték mellett garantált, az 5 alatti pH-érték hidrolitikus bomlás révén inaktiválja a hatóanyagot. Az anyag gyengén higroszkópos (víz-vonzó).

A klotrimazol kémiai neve az IUPAC nomenklatúra szerint 1 - [(2-klór-fenil) -difenil-metil] -1H-imidazol, közönséges neve 1- (2-klórtrityl) imidazol. Az imidazolszármazékok csoportjába tartozik. A klotrimazollal kémiailag rokon antimikotikumok az itrakonazol és a ketokonazol.

A szintézis az imidazol (1) nukleofil szubsztitúcióján (SN1 mechanizmus) keresztül zajlik le O-Klórtritril-klorid (2). A klotrimazol (3) végtermékét aktív szén hozzáadásával, majd nyomásszűréssel tisztítjuk. Amikor az acetonoldat lehűl, kikristályosodik, majd acetonnal és vízzel többször mossuk. [4]

Ökológiai szempontok

A klotrimazolt a környezetre veszélyesnek minősítik (N), [4] az anyagra vonatkozó megfelelő figyelmeztetések R50 („Nagyon mérgező a vízi szervezetekre”) és R53 („A vízi környezetben hosszú távú káros hatásai lehetnek”). Az előállítás és a feldolgozás során normális körülmények között a klotrimazol nem bocsát ki jelentősen a környezetbe. A szennyvízbe - különösen a személyes higiénia révén - történő kibocsátás az egész Európai Unióban napi 17,8 kilogrammra becsülhető.

Jelenleg az Európai Unióban van egy klotrimazolgyártó létesítmény, amelynek éves termelése körülbelül tíz tonna, körülbelül ugyanennyi mennyiséget importálnak az EU-ba. Az utólag EU műszaki útmutató dokumentum (TGD) által meghatározott szabványok az állandóság kritériumai (Kitartás, A felezési idő a környezetben több mint 60 nap) és a toxicitás (Toxicitás, Rákfélék, mint az élelmiszerlánc legérzékenyebb szakasza), a bioakkumulációs kritérium (Bioakkumuláció, alapján Biokoncentrációs tényező a halakhoz, BCF) azonban nem. A klotrimazolt a környezetben a becsült koncentráció (Előre jelzett környezeti koncentráció, PEC) és a becsült hatás nélküli koncentráció (Becsült hatás nélküli koncentráció, PNEC) nincs besorolva PBT anyagként az EU TGD szerint.

Terápiás alkalmazás

A klotrimazolt általában hatékonynak és jól tolerálhatónak tartják a bőr gombás fertőzésének kezelésében. Egyformán működik a bőrmikózisokban részt vevő három fő gombacsoport ellen - dermatofiták (szálgombák), élesztőgombák a leghíresebb képviselővel Candida albicans, valamint olyan penészgombák, mint pl Aspergillus fumigatus, az aspergillosis leggyakoribb kórokozója. A klotrimazol nem hat a gombák alvó spóráira, ami megkülönbözteti más releváns gombaellenes szerektől, például a nystatintól.

A gombás fertőzések elleni fő felhasználási területe mellett a klotrimazol számos gram-pozitív baktérium ellen is hatásos, ezért egyes baktériumok által okozott bőrbetegségek, különösen kombinált fertőzések esetén alkalmazzák. Azonban nem minden gram-pozitív baktérium tekinthető elég érzékenynek ahhoz, hogy klotrimazollal kezelhető legyen. Ezenkívül a klotrimazol hatékony a trichomonadákkal (Trichomonas vaginalis). Ez az alkalmazás azonban nem tekinthető választott gyógyszernek, mert kevésbé hatékony, mint például a metronidazol. Ezenkívül a trichomonadák elleni hatáshoz, a gombás fertőzések elleni alkalmazáshoz képest, sokszor nagyobb koncentrációkra van szükség.

Legismertebb felhasználása a lábgomba és a hüvelyi fertőzések kezelése. Egyéb betegségek, amelyekben gyakran alkalmazzák a klotrimazolt, például a baktériumok által okozott erythrasma és az élesztőgomba által okozott pityriasis versicolor. Mindkét eset ártalmatlan, de kozmetikailag bosszantó fertőzés a bőr felső rétegében.

A klotrimazollal történő kezelés gyógyulási aránya 85-90 százalék, a fertőzés típusától és helyétől függően. A klinikailag releváns gombák klotrimazollal szemben szinte nem ismert szignifikáns rezisztenciát. Figyelemre méltó kivétel az iránti ellenállás bizonyítéka Candida glabrata, a hüvelyi fertőzések lehetséges kórokozója.

Adagolás és adagolási formák

A klotrimazol leggyakrabban alkalmazott adagolási formái a kenőcsök és tinktúrák, amelyeket a bőr érintett területeire kell felvinni vagy permetezni. Mindkét készítmény a hatóanyagot egy-két százalékos koncentrációban tartalmazza. Az alkalmazás gyakorisága, általában naponta egy-háromszor, a fertőzés súlyosságától függ, és orvosával kell megállapodni. A klotrimazollal végzett kezelés általában két-négy hétig tart, amíg a fertőzés véget nem ér. Egy vagy két hétig tartó további kezelés ajánlott a tünetek enyhülése után is. A por alakú alkalmazás bizonyos területeken támogathatja a fertőzések kezelését, mivel a por szárító hatása ellensúlyozza a gombák által preferált nedves környezetet.

Mellékhatások és ellenjavallatok

A fertőzés súlyosságától függően ideiglenesen bőrpírt, viszketést, égést vagy bőrirritációt okozhat alkalmazás közben. A folyékony készítményekben található bizonyos segédanyagok miatt ezeket nem szabad a szem, a nyálkahártya vagy a nemi szervek területén használni. A klotrimazolt általában nem szabad nyitott sebekre alkalmazni.

A klotrimazolt a választott gyógyszernek tekintik a gombás fertőzések kezelésében a terhesség alatt és után. A terhesség első trimeszterében történő alkalmazást általában kerülni kell, különösen a hüvely területén. Ugyanez vonatkozik a gombás fertőzések kezelésére a mellbimbó területén a szoptatás alatt.

Interakciók

A klotrimazol csökkentheti bizonyos más helyileg alkalmazott antibakteriális vagy gombaellenes anyagok, különösen az amfotericin B, a nystatin és a natamicin hatását. Mivel a hatóanyag csak a bőrön vagy a nyálkahártyán keresztül szívódik fel kevesebb, mint 0,5 százalékos mértékben, így elhanyagolhatóan kis mennyiségben, nincs jelentős felszívódás a véráramba. A más gyógyszerekkel való releváns kölcsönhatások ezért nem ismertek és nem is várhatók.

Szisztémás alkalmazás

Szájon át alkalmazott tabletták formájában korábban elvégzett szisztémás alkalmazás esetén a klotrimazol a gyomor-bél traktusban jelentkező mellékhatások és egy potenciálisan májkárosító hatás miatt már nem megfelelő. Ezenkívül az ilyen alkalmazás hatással van a citokróm P450 enzim komplexre, a máj idegen anyagbontó enzimcsaládjára, bizonyos citokróm P450 enzimek, különösen a CYP3A4 izoform erős gátlása formájában. Ez a gátlás a plazma szintjének növekedéséhez, vagyis a CYP3A4 által befolyásolt hatóanyagok vérében elérhető koncentrációjához vezet, amely fokozott mellékhatásokhoz vezethet. Az orális bevétel után leírt egyéb mellékhatások a vizelet sürgőssége és a depresszió. Jobb tolerálható alternatívák állnak rendelkezésre a gombás fertőzések szisztémás kezelésére.

Alkalmazás az állatgyógyászatban

Az állatgyógyászatban a klotrimazolt helyileg is alkalmazzák, vagyis a bőr helyi gombás betegségei (dermatofitózis) és a szájnyálkahártya gyulladása (szájgyulladás) esetén. Candida ssp. használt. A hatóanyagot elsősorban kisállatoknál és hüllőknél használják. A termék általában jól tolerálható, helyi bőrirritáció és vörösödés ritkán fordul elő, esetleg hólyagosodás, ödéma és viszketés is. Ezekben az esetekben a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni.

Két engedélyezett klotrimazolt tartalmazó állatgyógyászati készítmény létezik. Egyrészt létezik Aurizon ®, amely a hatóanyagot dexametazonnal és marbofloxacinnal kombinálva tartalmazza. Másrészt ott van az Otomax ®, amely a klotrimazol mellett gentamicint és betametazont tartalmaz. Mindkét készítményt fülfertőzések kezelésére használják, különösen azok, akik érintettek Malassezia pachydermatis használt.

A klotrimazol felhasználása élelmiszertermelő állatokban azonban nem engedélyezett a gyógyszerjog szerint, mivel a hatóanyagot az élelmiszerekben található állatgyógyászati szermaradványok maximális szintjéről szóló 2377/90/EGK rendelet egyetlen függelékében sem sorolja fel.

Történelmi információk

A klotrimazolt 1967 és 1969 között gyártották a Bayer AG kutatási részlegén, megjelöléssel Öböl b 5097 fejlett. [5] [6] 1970 és 1972 között kísérleti és klinikai vizsgálatokat tettek közzé a hatékonyságról és a tolerálhatóságról. A vonatkozó 3 660 576 [7] és 3 660 577 [8] amerikai szabadalmakat 1972. május 2-án adták ki. 1973-ban Németországban engedélyezték az első klotrimazol alapú gyógyszert Canesten ® márkanév alatt. Az első jóváhagyott dózisformák krémet, oldatot és hüvelyi tablettákat tartalmaztak. Négy évvel később, gyógyszerként, vény nélkül kiadták jó tolerálhatósága miatt. Az 1980-as évek elején a hatásmechanizmust számos tanulmány derítette ki. [9]

A klotrimazol még ma is a választott szer és referenciaanyag a legtöbb bőrgombafertőzés kezelésében.

Kereskedelmi nevek

Aknecolor (CH), Antifungol (D), Candibene (A), Canesten (D, A, CH, BR), Canifug (D), Cloderm (D), Clotrigalen (D), Corisol (CH), Fungiderm (D), Fungizid (D), Fungotox (CH), Aranyozott (D), Gromazol (CH), Gyno Canesten (CH), Imazol paszta (D, A), KadeFungin (D), Mycofug (D), Myko Cordes (D), Mikofungin (D), Mykohaug (D), Pedikurol (A), SD-Hermal (D), Undex Clotrimazol (CH), Uromykol (D), számos generikus gyógyszer (D, A, CH)

Baycuten (D), Fungidexan (D), Imacort (CH), Imazol (CH), Imazol Creme (D, A), Lotricomb (D), Triderm (CH)