Kombinált orális fogamzásgátlók etinilösztradiol és drospirenon; Galenus Magazine

Absztrakt:
A COC kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiollal és a progesztogén drospirenonnal. A COC fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul, amelyek közül a legfontosabb az ovuláció gátlása és az endometrium változásai.

orális

A kombinált orális fogamzásgátló (COC) 0,03 mg/3 mg arányban tartalmazhat etinilösztradiolt és a progesztogén drospirenont. Terápiás dózisokban a drospirenon gyenge antiandrogén és antimineralokortikoid tulajdonságokkal rendelkezik. Nincs ösztrogén-, glükokortikoid- és antiglükokortikoid-aktivitása, ami a drospirenon farmakológiai profilját nagyon hasonló a természetes hormonhoz, a progeszteronhoz.
A klinikai vizsgálatokból arra lehet következtetni, hogy a COC 0,03 mg/3 mg gyenge antimineralokortikoid tulajdonságai gyenge antimineralokortikoid hatást okoznak.
Nagyobb COC-dózis (50 µg etinilösztradiol) alkalmazásával csökken az endometrium és a petefészekrák kockázata. Ha ez alacsony COC-dózisokra vonatkozik, azt még meg kell erősíteni.

drospirenon

Abszorpció
A szájon át alkalmazott drospirenon gyorsabban és szinte teljesen felszívódik. A hatóanyag maximális koncentrációja a szérumban, csaknem 38 ng/ml, egyszeri alkalmazás után csaknem 1-2 órával érhető el. A biohasznosulás 76 és 85%. Az egyidejű táplálékfogyasztás nincs hatással a drospirenon biohasznosulására.

terjesztés
Szájon át történő beadás után a drospirenon plazmakoncentrációja csökken, a felezési ideje 31 óra. A drospirenon kötődik a szérumalbuminhoz, nem pedig az SHBG-hez (nemi hormont kötő globulin) vagy a CBG-hez (kortizolt kötő globulin). A hatóanyag teljes plazmakoncentrációjának csak 3-5% -a szabad szteroid. Az etinilösztradiol által kiváltott SHBG növekedés nem befolyásolja a drospirenon plazmafehérjékhez való kötődését. A drospirenon látszólagos látszólagos eloszlási térfogata 3,7 ± 1,2 l/kg.

anyagcsere
Orális alkalmazás után a drospirenon nagymértékben metabolizálódik. A plazmában a fő metabolitok a következők:

  • A drospirenon savas formája, amelyet a laktongyűrű és a
  • 4,5-dihidro-drospirenon-3-szulfát. Mindkét metabolit a P450 rendszer közreműködése nélkül képződik.

A drospirenont kisebb mértékben metabolizálja a citokróm P450 3A4. In vitro bizonyította ezen enzim, a citokróm P450 1A1, a citokróm P450 2C9 és a citokróm P450 2C19 gátlásának képességét.

megszüntetése
A drospirenon metabolikus clearance-e a szérumban 1,5 ± 0,2 ml/perc/kg. A drospirenon csak minimális mennyiségben választódik ki változatlan formában. A drospirenon metabolitjai kiválasztódnak a széklettel és a vizelettel, kiválasztási aránya körülbelül 1,2-1,4. A vizelet és a széklet metabolitjainak eliminációs felezési ideje körülbelül 40 óra.

Állandó állapotú körülmények
A kezelési ciklus során a drospirenon egyensúlyi állapotú csúcskoncentrációja, megközelítőleg 70 ng/ml, körülbelül 8 napos kezelés után következik be. A drospirenon plazmakoncentrációit körülbelül 3-szoros tényezővel kumulálták a terminális felezési idő és az adagolási intervallum arányának következményeként.

Speciális betegcsoportok

A veseelégtelenség hatása
Enyhe vesekárosodásban szenvedő nőknél (kreatinin-clearance, Clcr, 50-80 ml/perc) a drospirenon egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja hasonló volt a normál vesefunkciójú nők plazmakoncentrációival. A drospirenon plazmakoncentrációja átlagosan 37% -kal volt magasabb a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő nőknél (Clcr 30-50 ml/perc.) A normál vesefunkciójú nőkhöz képest. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő nők is jól tolerálták a drospirenon-kezelést. A drospirenon-kezelés nem mutatott klinikailag jelentős hatást a káliumra.

A májelégtelenség hatása
Egyetlen dózisú vizsgálatban a szájon át történő clearance (Cl/F) körülbelül 50% -kal csökkent a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő önkénteseknél, a normál májfunkciójú önkénteseknél. A drospirenon-clearance mérsékelt májkárosodásban szenvedő önkénteseknél megfigyelt csökkenése nem eredményezett nyilvánvaló különbséget a plazma kálium-koncentrációjában. Még cukorbetegség és egyidejű spironolakton-kezelés (két tényező, amely hajlamosíthatja a beteget a hiperkalaemiára) jelenlétében sem figyelték meg a plazma kálium-koncentrációjának növekedését a normálérték felső határa felett.
Megállapítható, hogy a drospirenont közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek jól tolerálják (Child-Pugh B).

Etnikai csoportok
Nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket a drospirenon vagy az etinilösztradiol farmakokinetikájában a japán és a kaukázusi nők között.

etinilösztradiol

Abszorpció
A szájon át alkalmazott etinilösztradiol gyorsan és teljesen felszívódik.
30 µg beadása után a maximális plazmakoncentráció (100 pg/ml) a lenyelés után 1-2 órával érhető el. Az etinilösztradiol az első menet során kiterjedt hatást gyakorol, ami nagy eltérést mutat az egyének között. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 45%.

terjesztés
Az etinilösztradiol látszólagos eloszlási térfogata 5 L/kg, a plazmafehérjéhez való kötődés körülbelül 98%. Az etinilösztradiol a GHS májszintézisét indukálja. 30 µg etinilösztradiollal végzett kezelés során a plazma GHS koncentrációja 70-ről körülbelül 350 nmol/l-re csökken.
Az etinilösztradiol kis mennyiségben átjut az anyatejbe (a dózis 0,02% -a).

anyagcsere
Az etinilösztradiol teljesen metabolizálódik (a plazma metabolikus clearance 5 ml/perc/kg).

megszüntetése
Az etinilösztradiol változatlanul nem választódik ki jelentős mennyiségben. Az etinilösztradiol metabolitjai 4: 6 vizelet-epe arányban választódnak ki. A metabolitok kiválasztásának plazma felezési ideje körülbelül egy nap.

Állandó állapotú körülmények
Az egyensúlyi állapotokat a kezelési ciklus második felében érjük el, és az etinilösztradiol plazmakoncentrációja körülbelül 1,4-2,1-szeres mértékben halmozódik fel.

Adminisztrációs módszer
A tablettákat minden nap, nagyjából ugyanabban az időben kell bevenni, szükség esetén kevés folyadékkal a buborékfólián feltüntetett sorrendben. Vegyen be egy tablettát naponta, 21 napot egymás után. A következő hólyagok mindegyike 7 napos szünet után kezdődik. Általában ebben az időszakban időszakos vérzés van (menstruációs vérzés). Általában az utolsó tabletta bevétele után a 2. vagy a 3. napon kezdődik, és addig lehet jelen, amíg a következő buborékcsomagolásban lévő első tablettát be nem adják.

Terápiás megközelítés orális fogamzásgátlók elhagyása esetén
Az alábbi javaslatok csak az elfelejtett aktív tablettákra vonatkoznak (1-3. Sor a buborékfólián).

  • Ha kevesebb, mint 12 óra telt el a tabletta beadása óta, a fogamzásgátló védelem nem csökken. A nőnek be kell vennie a tablettát, amint eszébe jut, és a következő tablettákat a szokásos időben kell bevenni.
  • Ha a tabletta bevétele óta több mint 12 óra telt el, a fogamzásgátló védelme csökkenhet. A kihagyott tabletták terápiás megközelítése a következő két alapszabályon alapulhat:

1. A filmtabletta beadását soha nem szabad megszakítani 7 egymást követő napon túl;
2. A hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely megfelelő szuppressziójának elérése érdekében a tabletták 7 napos, megszakítás nélküli beadása szükséges.

Ezen ajánlásoknak megfelelően a következő intézkedéseket javasoljuk a mindennapi gyakorlatban:

A felhasználónak az utolsó kihagyott filmtablettát kell bevennie, amint eszébe jut, még akkor is, ha egyszerre két filmtablettát kell bevenni. Ezt követően a filmtabletta beadása a szokásos időben folytatódik. Ezenkívül a következő 7 napban a fogamzásgátlás gátló módszerét, például óvszert kell alkalmazni. Ha az előző 7 napban szexuális közösülés történt, mérlegelni kell a terhesség lehetőségét. Minél több a terhesség kockázata, annál több tabletta hiányzik, és annál közelebb van a csepp a placebo tablettához.

A felhasználónak be kell vennie az utolsó kihagyott filmtablettát, még akkor is, ha ez két filmtabletta egyidejű bevételét jelenti. Ezt követően a filmtabletta beadása a szokásos időben folytatódik. Feltéve, hogy a nő az első kihagyott tabletta előtti első 7 napban megfelelően vette be a tablettákat, nem szükséges további fogamzásgátló módszereket alkalmazni. Ha azonban egynél több tablettát hagyott ki, a beteget figyelmeztetni kell, hogy további fogamzásgátló módszereket alkalmazzon 7 napig.

A kombinált orális fogamzásgátlók (COC-k) nem adhatók az alább felsorolt ​​állapotok bármelyikének fennállása esetén. Ha ezek közül a rendellenességek közül bármelyik először fordul elő kombinált orális fogamzásgátlók alkalmazása során, akkor a gyógyszert azonnal le kell állítani.

A COC beadása során előforduló mellékhatások 0,03 mg/3 mg

  • Immunrendszeri betegségek: ritka - asztma.
  • Endokrin rendellenességek: gyakori - menstruációs rendellenességek, intermenstruációs vérzés, mellfájdalom; ritkán - mellváladék.
  • Idegrendszeri rendellenességek: gyakori - fejfájás, depressziós hangulat; kevésbé gyakori - a libidó változásai.
  • Akusztikus és vestibularis rendellenességek: ritka - halláskárosodás.
  • Érrendszeri rendellenességek: gyakori - migrén; nem gyakori - magas vérnyomás, hipotenzió; ritka - tromboembólia.
  • Emésztőrendszeri betegségek: gyakori - hányinger; ritkábban - hányás.
  • A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: nem gyakori - pattanások, ekcéma, viszketés.
  • A nemi traktus és az emlő rendellenességei: gyakori - leukorrhea, hüvelyi moniliasis; ritkábban - hüvelygyulladás.
  • Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók: nem gyakori - folyadékretenció, testtömeg-változások.

1. Chiou C., Trussell J., Reyes E., Knight K., Wallace J., Udani J. és mtsai., A nők fogamzásgátlóinak gazdasági elemzése, Contraception 2003, 68: 3-10;
2. Black A., Francoeur D., Rowe T., Collins J., Miller D., Brown T. és mtsai., Canadian Contraception Consensus, J. Obstet-Gynaecol Can 2004, 26: 219-254;
3. Gallo M. F., Grimes D. A., Schultz K. F., Bőr tapasz és hüvelygyűrű versus kombinált orális fogamzásgátlók fogamzásgátláshoz (áttekintés), Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, 1. kiadás. Cikkszám: CD003552;
4. Kemmeren J., Algra A., Grobbe D., Harmadik generációs orális fogamzásgátlók és a vénás trombózis kockázata: metaanalízis, BMJ 2001, 323: 1-9.

Segít. Univ. Dr. Carolina Negrei,
Belgyógyász rezidens orvos, Toxikológiai Osztály,
Gyógyszerésztudományi Kar, UMF "Carol Davila", Bukarest