Krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek kezelése

A HCV terápia jelenlegi színvonala

A krónikus hepatitis C kezelésének jelenlegi normái

Hofmann, Wolf Peter; Sarrazin, Christoph; Zeuzem, Stefan

c-ben

  • elemeket
  • Szerzői
  • Ábrák és táblázatok
  • irodalom
  • Betűk és megjegyzések
  • statisztika

Háttér: Németországban 400 000–500 000 ember krónikusan fertőzött a hepatitis C vírussal. A HCV 1-es genotípusú fertőzés 70–80% -ban fordul elő. A peginterferon-alfa és a ribavirin kettős kombinált terápiája tartós vírusirtást eredményez az 1-es genotípusú HCV-betegek 40-50% -ánál és a 2/3 genotípusú HCV-betegek 70-80% -ánál. A HCV proteáz inhibitorok, a boceprevir és a telaprevir, peginterferonnal és ribavirinnel kombinálva, 2011 óta engedélyezettek az 1. genotípusú HCV betegek számára.

Mód: Szelektív irodalomkutatás

Eredmények: A peginterferon és a ribavirin esetében a HCV genotípus (24–72 hét az 1. genotípusnál, 16–48 hét a 2/3. Genotípus), a HCV-RNS koncentrációja alapján a terápia kezdetén (>/Következtetés: A krónikus hepatitis C peginterferonnal és ribavirinnel történő kezelése individualizált terápiás algoritmusok szerint történik. A boceprevirt vagy telaprevirt tartalmazó hármas kombinált terápia magasabb vírusirtási sebességgel társul kezeletlen és előkezelt HCV 1 genotípusú betegeknél.

Világszerte több mint 170 millió ember fertőzött a hepatitis C vírussal (HCV). Németországban a pozitív HCV antitestekkel mért prevalencia 0,4–0,6%. 70–80% -os krónikus rátával tehát 400 000–500 000 krónikus hepatitis C-ben szenvedő beteg feltételezhető ebben az országban (1). A krónikus lefolyást progresszív májkárosodás jellemzi, amely 20-25 év után az érintettek 2–35% -ában májcirrózishoz vezethet (2). Meglévő májcirrhosis esetén a hepatocelluláris carcinoma (HCC) kialakulásának kumulatív 5 éves kockázata 17% -nak felel meg (3).

A jelen áttekintéshez a szerzők szelektív irodalomkutatást végeztek. Adatbázisként a jelenlegi nemzeti és nemzetközi irányelvek, az elmúlt évek szigorúan válogatott áttekintései, valamint 2001 és 2012 januárja közötti eredeti dokumentumok szolgáltak.

Egyéni terápia krónikus hepatitis C esetén
peginterferonnal és ribavirinnel

Az elmúlt tíz év klinikai vizsgálati adatainak nagy száma lehetővé tette a kezelés kiterjedt individualizálását, különös tekintettel a terápia időtartamára (1). A cél egyrészt a potenciálisan magas mellékhatásokkal járó terápia lerövidítése a hatékonyság csökkenése nélkül, másrészt az SVR arányának növelése bizonyos betegcsoportokban a terápia meghatározott hosszabb időtartamán keresztül. Lényegében a terápia időtartama függ

  • a jelen lévő HCV genotípus és
  • a vírus koncentrációja a kezelés megkezdése előtt és a HCV RNS csökkenése a kezelés első heteiben

A világszerte széles körben elterjedt 1–6. HCV genotípusok közül Németországban a HCV 1. (70–80%), valamint a 2. és 3. genotípus fertőzései dominálnak (1). A 4. genotípus főleg Észak-Afrikában és a Közel-Keleten, az 5. genotípus Dél-Afrikában és a 6. genotípus fordul elő Délkelet-Ázsiában (8).

Még nem teljesen tisztázott okokból a HCV 1-es genotípusú fertőzésben szenvedő betegeket nehezebb sikeresen kezelni, és általában 48 hétig peginterferonnal és ribavirinnel kapnak terápiát, a HCV 2-es és 3-as genotípusú fertőzésben A terápia időtartama 24 hét általában elegendő. A jóváhagyási vizsgálatok adatai szerint a hosszú távú válaszarány 42–52% (1. genotípus) és 76–82% (2. és 3. genotípus) (4, 6). Ha a kezdeti vírusterhelés alacsony ((1. és 2. ábra). Azok a betegek, akiknél a HCV-RNS még mindig kimutatható a vérben a 4. héten (2. és -3. Genotípus) vagy a 12. héten (1. genotípus), de akiknél Ha a HCV-RNS-negatív a 24. hét folyamán jelentkezik, élvezze a terápia időtartamának meghosszabbítását 48 hétre (2. és -3. Genotípus) vagy 72 hétre (1. genotípus) (1. és 2. ábra) (1).

A peginterferonnal és ribavirinnel végzett kezelés hatékonyságát nemcsak az említett vírusspecifikus tényezők, hanem különféle gazdaszervezet-specifikus tényezők is meghatározzák. A klinikai vizsgálatok a következő tényezőket azonosították a vírus állandó eliminációjának kedvező előrejelzőjeként (9):

  • fiatalabb kor (2)
  • a fejlett májfibrózis, steatosis és/vagy inzulinrezisztencia hiánya, valamint
  • kaukázusi vagy ázsiai etnikai háttérrel

Csak a közelmúltban azonosították az emberi polimorfizmusokat az emberi IL28B gén közelében, mint további prediktív gazda tényezőket a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok révén. Az IL28B a lambda-3 interferont kódolja, amely szerepet játszik az antivirális immunitásban. Ezen IL28B polimorfizmusok közül a legfontosabb (rs12979860) nagyon szignifikánsan kapcsolódik a hosszú távú kezelési válaszhoz (legvilágosabban az 1. genotípussal) (10).

Új kezelési lehetőségek kidolgozása a
közvetlenül vírusellenes anyagok

Az 1. genotípusú HCV-betegek kb. Fele nem ér el állandó vírus eliminációt a hagyományos peginterferonból és ribavirinből álló terápiával, ami viszont a betegség előrehaladásával jár (11). A peginterferonnal és ribavirinnel végzett újbóli terápia csak a korábbi relapszusok 20–33% -ánál, a korábbi nem reagálók csak 6–10% -ánál sikeres, optimális körülmények között, minden prediktív tényező bevonásával (12, 13). A HCV replikációs ciklus pontos ismerete és a HCV sejttenyésztési modellek kifejlesztése lehetővé tette új anti-HCV-hatékony anyagosztályok kifejlesztését, amelyeket együttesen közvetlen antivirális szereknek (DAA) nevezünk (14). Ide tartoznak a HCV proteáz inhibitorok, a HCV polimeráz nukleozid és nem nukleozid inhibitorai, valamint a jelenleg klinikai fejlesztés alatt álló HCV nem strukturális (NS) 5A fehérje inhibitorai.

2011-ben két HCV proteáz inhibitor, a boceprevir és a telaprevir, jóváhagyást kapott az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságától (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökségtől (EMA) korábban kezeletlen és korábban kezelt, HCV genotípusú betegek kezelésére. 1 fertőzés. Mivel a peginterferonnal és ribavirinnel végzett hármas terápia két hatóanyaga nincs bizonyított hatékonysággal más HCV genotípusokkal szemben (lehetséges kivétel: a HCV 2. genotípusa a telaprevir esetében), a HCV genotípus meghatározása az antivirális terápia megkezdése előtt továbbra is elengedhetetlen ( 15).

A boceprevirt és a telaprevirt peginterferonnal és ribavirinnel együtt adják. Lényegesen magasabb SVR arány érhető el a korábban kezeletlen, 1-es HCV genotípusú betegeknél. Sok HCV 1-es genotípusú beteg esetében, akik korábban még nem reagáltak, esély van egy sikeresebb újraterápiára (16).

Új kezelési lehetőségek a korábban nem kezelteknél
HCV 1 genotípusú fertőzésben szenvedő betegek

Boceprevir - A központi fázisú, SPRINT 2 vizsgálat a boceprevir hatékonyságát és biztonságosságát peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kombinálva vizsgálta 1097 nem kezelt, 1 genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegnél, akiket három csoportba randomizáltak. A boceprevirt nyolc óránként 800 mg-os dózisban adták be (17).

A betegek mindhárom csoportban négyhetes bevezető időszakot kaptak peginterferonnal és ribavirinnel. Ezt követően az 1. csoportba tartozó betegek 24 hétig boceprevirt és peginterferont/ribavirint kaptak; azok a betegek, akik csak a 8. hét után értek el HCV-RNS negációt, további 20 hétig peginterferont/ribavirint kaptak (válasz-kontrollált terápia [RGT]). A 2. csoportba tartozó betegek 44 héten keresztül kaptak boceprevirt és peginterferont/ribavirint. A 3. csoportba tartozó betegek (kontroll kar) 44 hétig placebót és peginterferont/ribavirint kaptak.

A tartós válaszarány magasabb volt a két boceprevir csoportban a kontroll karhoz képest (1. ábra). A protokoll szerint az 1. csoportba tartozó betegek (RGT) összesen 44% -a volt alkalmas a kezelés rövidítésére, összesen 28 hétre (olyan betegeknél, akiknél a 8-24. Terápiás hét között nem volt bizonyíték a HCV-RNS-re).