Krónikus limfocita leukémia (CLL) - tünetek, diagnosztika, terápia Sárga lista

Ma a CLL a nem Hodgkin-limfóma besorolású. Ebben a rákban az érett B-limfociták megváltoznak, amelyek általában a nyirokcsomókban és a szövetekben találhatók.

Krónikus limfocita leukémia (CLL): áttekintés

meghatározás

Ma a CLL-t már nem leukémiának, hanem rosszindulatú limfómának (nem Hodgkin-limfóma) tartják számon. A CLL-ben az érett B-limfociták, amelyek általában a nyirokcsomókban és a szövetekben találhatók, megváltoznak. A leukaemia kifejezés a névben abból ered, hogy a CLL-ben szenvedő betegek megváltozott, nem funkcionális limfocitái általában a vérben is előfordulnak. A betegség során a megváltozott leukociták kontrollálatlanul szaporodnak és főként a vérben, a csontvelőben, a nyirokcsomókban, a lépben és a májban halmozódnak fel, és ezáltal egyre inkább rontják a csontvelő normális vérképzését, valamint az egészséges szerveket és azok működését.

Járványtan

A CLL a leggyakoribb leukémiás betegség Közép-Európában. Az összes leukémia 25% -a hozzárendelhető ehhez a formához. A férfiak majdnem kétszer olyan gyakran érintettek, mint a nők. A betegség elsősorban idős korban fordul elő, a kezdeti diagnózis átlagos életkora körülbelül 73 év. Németországban az előfordulás körülbelül 5 eset/100 000 40-50 év közötti ember és 30 eset 100 000 70 és 80 év közötti emberre vonatkozik. Németországban évente körülbelül 1000 férfi és 850 nő hal meg CLL-ben.

okoz

Eddig nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy a CLL-t fertőző ok (pl. Vírusok) okozta vagy elősegítette. A kutatók a kromoszóma transzlokációját gyanítják, hogy kiváltó ok. Általában több ilyen változás van.

A kockázati tényezők közé tartozik az időskor, a szerves oldószerek és a pozitív családi kórtörténet.

Patogenezis

A betegség az érett, kissejtes B-limfociták azon klónjainak számában alakul ki, amelyek már nem működnek.

A fluoreszcencia in situ hibridizációt (FISH) alkalmazó molekuláris genetikai elemzés során a kutatók a betegek több mint 80% -ában genetikai változásokat találtak a kromoszómákban, leggyakrabban egy deléciót a 13. kromoszómán (del (13q)). A további változások a 11. (del (11q)) és a 17. (del (17p)) kromoszóma delécióit és egy 12. triszómiát tartalmaztak. Ezek a kromoszómaváltozások korreláltak a klinikai leletekkel, és a betegség progressziójának és túlélésének független előrejelzői voltak. A del (17p) betegeknél a legrövidebb a kezelés nélküli intervallum, a del (13q) betegeknél a leghosszabb. A genomelemzések a klinikailag releváns, különböző jelátviteli utakkal rendelkező terápiásán alkalmazható alcsoportok differenciálódásához is vezettek.

A különféle genetikai változások miatt többek között a CLL nagyon heterogén kórfolyamatokat mutat. A CLL-betegek körülbelül fele a Binet A stádiumában marad, és nem igényel semmilyen terápiát az élet során. A CLL azonban a betegség gyorsan előrehaladó, agresszív lefolyását is elvégezheti.

Tünetek

A betegek körülbelül 20% -a tünetmentes. Nincs jellegzetes vezető tünet. A vér limfocitózisát (monoklonális B limfocitózis [MBL]) gyakran véletlenül találják meg egy rutinvizsgálat részeként. A CLL korai tünetei a következők:

A teljesítmény csökkenése
B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás)
Fájdalommentes nyirokcsomó duzzanat (később a betegek 50% -ában).

A betegség további lefolyása során a tünetek a következők:

Bőrtünetek (az esetek 30% -a), mint viszketés, ekcéma, punctiform vérzés, göbös infiltrátumok és papulák, sápadt bőr és nyálkahártya
Herpesz fertőzés (herpes zoster/herpes simplex), mikózisok
Splenomegalia (nyomásérzet a bal felső hasban)
Hepatomegalia portális limfocita infiltrációval
Parotid duzzanat és könnymirigy érintettség (Mikulicz-szindróma)
az érett limfociták magas aránya a csontvelőben
Antitesthiányos szindróma a B-sejtek elmozdulása miatt
Autoimmun thrombocytopenia és autoimmun hemolitikus anaemia (Evans-szindróma) (a betegek 50% -a)
megnövekedett IgM
a timidin-kináz és a β2-mikroglobulin szintjének emelkedése.

Diagnózis

A kezdeti diagnózis javallata a CLL, a rosszindulatú limfóma vagy más hematológiai neoplázia klinikai, orvosi laboratóriumi vagy képi gyanújából származik. Perzisztáló limfocitózis (a leukociták> 50% -a vagy> 5 G/l) és/vagy limfadenopátia és/vagy splenomegalia és/vagy autoimmun citopenia esetén, amelyek másképpen nem magyarázhatók, CLL diagnózist kell végezni.

A CLL kezdeti diagnózisában a következő vizsgálati eljárásokat alkalmazzák:

anamneses
Fizikai vizsgálat a perifériás nyirokcsomók állapotának teljes felmérésével, valamint a máj és a lép méretének felmérésével
Gépi vérkép (legalább hemoglobin, leukocita szám, thrombocyta szám)
mikroszkópos differenciál vérkép
A perifériás vér immunfenotipizálása
Klinikai kémia
közvetlen antiglobulin teszt
Hasi szonográfia
Mellkas röntgen vagy komputertomográfia (CT)/mágneses rezonancia képalkotás (MRI)
a csontvelő vagy a nyirokcsomók citológiai és/vagy szövettani vizsgálata
A cito- és molekuláris genetikai jellemzők vagy a szérummarkerek felmérése.

A CLL diagnózisa a Nemzetközi CLL-workshop (IWCLL) 2018 következő kritériumain alapszik:

Legalább 5000 klonális B-limfocita/μl kimutatása a perifériás vérben legalább 3 hónapig. Ezen érték alatt az MBL meghatározható, ha nincsenek tünetek (B tünetek, lymphadenopathia, hepatomegalia, splenomegalia, citopenia stb.)
A kisméretű, morfológiailag érett kinézetű limfociták túlsúlya a vérkenet citológiai vizsgálatában
A CD19, CD20 és CD23 B-sejt antigének együttes expressziója a T5 sejt antigén CD5-vel multiparametrikus immunfenotipizálásban. A felületi immunglobulin, a CD20 és a CD79b viszonylag gyenge expressziója szintén jellemző. A sejtek monoklonalitása könnyűlánc-restrikcióval (Igκ vagy Igλ) detektálható, előnyösen CD19/Igκ vagy CD19/Igλ kettős jelölésével.

Stádium
A CLL diagnózisának megerősítését követően a klinikai stádiumot Binet vagy Rai szerint kell elvégezni. Európában elsősorban az alább látható Binet rendszert használják:

terápia

A CLL még nem gyógyítható hagyományos kemoterápiával, antitestalapú terápiákkal vagy specifikus inhibitorokkal történő kezeléssel, de a tünetek javulása és túlélése sok éven keresztül elérhető a betegek többségénél. Az egyetlen gyógyító lehetőség az allogén őssejt-transzplantáció.

A terápia a betegség stádiumától függ. A betegség korai szakaszában (Binet A vagy B stádium, Rai 0, I vagy II stádium) a terápiát általában még nem hajtják végre, de a kúrát először szorosan megfigyelik ("figyel és várj"). A jelenlegi ismeretek szerint a tünetmentes betegek korai kezelése nem hosszabbítja meg a túlélést. Olyan kezelések, mint: B. a szóban forgó antibiotikumokkal, antimikotikumokkal, immunglobulinokkal vagy thrombocyta koncentrátumokkal.

Ha már vannak nyirokcsomó-duzzanatok, a szövődményeket (például súlyos vérszegénységet vagy trombocitopéniát, B-tüneteket) kemoterápiás szerek és monoklonális antitestek (pl. Rituximab) kombinációjával kezelik. A CLL kezelésére alkalmazott terápiás rendek a következők:

Rügyrend (klorambucil/prednizolon)
FCR-séma (fludarabin/ciklofoszfamid/rituximab)
PCR-séma (pentosztatin/ciklofoszfamid/rituximab)
BR-séma (bendamustin/rituximab).

A kemoimmunoterápiát előnyben kell részesíteni az idősebb, "tiszta" kemoterápiás sémák helyett, mint például a CHOP-séma (ciklofoszfamid/hidroxi-daunomicin, hidroxi-daunorubicin/vinkrisztin, például onkovin/prednizon, prednizolon).

Ha a szisztémás terápia nem elég sikeres, a nagy nyirokcsomók helyi sugárkezelését palliatív intézkedésként lehet alkalmazni. Egyre inkább alkalmazzák azokat a célzott inhibitorokat, amelyek beavatkoznak a B-sejtek jelátvitelébe vagy a programozott sejthalál szabályozásába.

Az új diagnosztikai eljárások, gyógyszerek és kezelési rendek gyors fejlődésével az ajánlott terápia gyorsan változik. A betegeket fel kell ajánlani egy megfelelő klinikai vizsgálatban való részvételre.

Első vonalbeli terápia

A terápia megválasztása a beteg komorbiditásától, genetikai hátterétől és veseműködésétől függ. A kemoterápiás szerek, a fludarabin és a ciklofoszfamid, valamint a rituximab antitest kombinációja első vonalbeli terápiaként jó általános fizikai állapotú, kevés társbetegséggel ("fit") rendelkező betegek számára. Ennek alternatívája a bendamustin és a rituximab kombinációja. Kevésbé intenzív kemoimmun terápiák, amelyek klorambucilból vagy bendamustinból és a rituximab antitesttel kombinálva állnak, csökkent általános állapotú, fokozott komorbiditású és/vagy károsodott vesefunkciójú ("alkalmatlan") betegek számára ajánlottak. Ezt helyettesíthetik jobb reakcióval rendelkező újabb antitestek, ofatumumab vagy obinutuzumab, amelyek a rituximabhoz hasonlóan felismerik a CD20 célmolekulát. A rossz általános állapotú betegeknél a támogató terápia az első.

A del (17p)/TP 53 mutációban szenvedő betegeknek lehetőség szerint fel kell ajánlani a klinikai vizsgálatokban való részvételt vagy a Btk kináz inhibitor ibrutinib-terápiát. Azok a betegek, akik nem alkalmasak az ibrutinib kezelésére, alternatív módon felajánlhatják az idelalisib és a rituximab vagy a venetoclax kezelését.

Relapszus és refrakter betegség terápiája

Relapszusos betegséghelyzet áll fenn, amikor a progresszív betegség jelei jelentkeznek, miután egy teljes vagy részleges remisszió (CR, PR) legalább hat hónapig a terápia befejezését követően megvalósult. Refrakter betegség akkor áll fenn, ha a betegség az antileukémiás kezelés befejezését követő hat hónapon belül progresszív állapotban van, vagy ha a terápiára nem reagálnak részleges vagy teljes remisszió formájában.

Szintén a második vonalbeli terápia, i. H. A kezdeti terápia után visszaesett betegek terápiája a beteg állapotától és genetikai hátterétől függ. Ha az elsődleges betegség és a visszaesés között több mint egy év telt el a kemoterápia befejezése után, vagy több mint két évvel a kemoimmunoterápia befejezése után, az első vonalbeli terápia megismételhető.

A kemoimmunoterápia alternatívájaként új anyagokkal, pl. B. a Bruton tirozin-kináz inhibitor, ibrutinib, vagy a PI3 kináz inhibitor idelalisib kombinációja rituximabbal vagy ofatumumabbal, vagy más új z anyaggal. B. A venetoclaxot figyelembe kell venni.

A Frail betegeknek támogató terápiát kell kapniuk. Más citosztatikumok is alkalmazhatók a második vonalbeli terápiában. Ideális esetben a kezelést klinikai vizsgálatban kell elvégezni.

A már jóváhagyott vagy még fejlesztés alatt álló felhasznált gyógyszerek:

Acalabrutinib
Alemtuzumab
Bendamustine
Klorambucil
Cirmtuzumab
Ciklofoszfamid
Duvelisib
Fludarabin
HyQvia
Ibrutinib
Idelalisib
Obinutuzumab
Ofatumumab
Rituximab
Ublituximab
Venetoclax.

Őssejt-transzplantáció

Az allogén őssejt-transzplantációt fontolóra kell venni a refrakter betegség során, genetikailag meghatározott, magas kockázatú CLL-betegség esetén.
A CLL allogén transzplantációs stratégiái azonban a szövődmények magas kockázatával járnak, és csak bizonyos betegek számára alkalmasak.

Támogató terápia

Támogató terápiában a következők alkalmazhatók:

Profilaktikus intravénás immunglobulin adagolás kiválasztott CLL-es betegeknél, akiknek korábban életveszélyes bakteriális fertőzése volt, és a szérum IgG-értéke kevesebb, mint 3 g/l
egyénileg adaptált, rendszeres testedzés
Kiegyensúlyozott étrend (vitaminok és nyomelemek, aminosavak, zsírsavak és másodlagos növényi anyagok) az élettani igényeknek megfelelően, és ha lehetséges, természetes, kiegyensúlyozott étrenden keresztül
Ismert hiányok (pl. D-vitamin-hiány) kompenzálása, táplálkozási tanácsok és elégtelen szájon át történő bevitel esetén pótlások (ital, fehérjét vagy szénhidrátot tartalmazó por)
A terápia és a betegséggel összefüggő tünetek rögzítése és a megoldások azonosítása
Szükség esetén pszichoszociális vagy pszicho-onkológiai, valamint geriátriai tanácsadás és támogatás
ha szükséges, palliatív ellátás.

Terápia a klinikai vizsgálatokban

A krónikus limfatikus leukémia kezelését elsősorban a klinikai terápia optimalizálási tanulmányainak segítségével tovább fejlesztik és javítják. Ezért minden CLL-beteget ilyen vizsgálatokban kell kezelni. A német CLL vizsgálati csoport (DCLLSG) klinikai vizsgálatokat végez a CLL területén.

előrejelzés

A CLL-nek viszonylag jó prognózisa van annak előrehaladott életkorában és gyakran lassú lefolyása miatt. A kemoimmunoterápia és a célzott gyógyszerek bevezetése előtt a medián túlélés a következő volt:

> 10 év a Binet A stádiumában
kb. 5 év a Binet B stádiumában
2-3 év a Binet C stádiumban.

A B és C szakaszban ma kemoimmunoterápiát és célzott gyógyszereket alkalmaznak.

Az 5 éves relatív túlélési arány, amely figyelembe veszi az általános népesség halálozását, a nőknél 82,6%, a férfiaknál 82,4%.

A CLL biológiai-molekuláris heterogenitása miatt az egyes klinikai szakaszokban egyértelműen eltérő klinikai folyamatok figyelhetők meg. Eddig nagyszámú prognosztikai tényezőt azonosítottak, amelyek megkülönböztetik a prognosztikailag kedvező és kedvezőtlen progressziójú CLL-betegeket.

Az első vonalbeli kezelés megkezdése előtt a prognózis jobb megbecsülése érdekében meghatározható az úgynevezett CLL-IPI (International Prognostic Index). A magasabb pontérték magasabb kockázatot vagy alacsonyabb 5 éves túlélési valószínűséget jelez.

Rizikó faktor	Kifejezés	Pontérték
TP53 állapot	Törölve vagy módosítva	4
IGHV mutációs státusz	mutáció nélküli	2
Szérum β2 mikroglobulin	> 3,5 mg/dl	2
Klinikai stádium	Rai I-IV vagy Binet B-C	1
Kor	> 65 év	1

A CLL Richter-transzformációját a betegség gyors, agresszív lefolyású progressziója jellemzi.

profilaxis

Nincs bizonyíték a hatékony megelőző intézkedésekre.

Tippek

Richter-transzformáció

A Richter-transzformáció (RT, Richter-szindróma) a CLL szövettani átalakulása diffúz nagysejtű B-sejtes limfómává (DLBCL), amelyet klinikailag a betegség gyors előrehaladása és agresszív lefolyása jellemez.

A betegek szisztémás (B) tüneteket mutatnak és általános állapotuk gyorsan romlik. A fő megállapítás a nodalis vagy extranodalis tumoros megnyilvánulás gyors megnövekedése, gyakran a legnagyobb elváltozás megduplázódása három hónapon belül.

A diagnózist szövettanilag egy nyirokcsomó vagy más érintett szerv biopsziája alapján kell megerősíteni. Csontvelő aspiráció, számítógépes tomográfia vagy PET-CT is alkalmazható.

A terápiás stratégia azon alapszik, hogy agresszív B-sejtes non-Hodgkin limfómák. Allogén őssejt-transzplantáció ajánlott a betegek számára. További lehetőségek a nagy dózisú kemoterápia autológ őssejt-transzplantációval, valamint célzott inhibitorok, CD20 antitestek következő generációi vagy immunsejt-alapú megközelítések, beleértve a kemoterápiával való kombinációt.

Autoimmun citopenia

Az autoimmun hemolitikus vérszegénység (AIHA) és az immun trombocitopénia (ITP) a CLL-hez kapcsolódó gyakori tünetek. A következő hatóanyagok használhatók:

Prednizolon
Többértékű immunglobulin
Rituximab
Ciklosporin
MMF
Azatioprin
Ciklofoszfamid
Alemtuzumab
RCD
RCVP
R-CHOP.