Krónikus myeloid leukémia (CML)

A krónikus myeloid leukémia vagy röviden CML a csontvelő rosszindulatú betegsége, amelyben túl sok fehérvérsejt termelődik. Az Egészségügyi Világszervezet osztályozása szerint a CML a myeloproliferatív neoplazmákhoz (MPN) tartozik, de genetikai oka miatt különleges szerepet játszik. A pontosan a betegség okához igazított gyógyszerek kifejlesztésével a kezelés forradalmasodott, így a betegek általában teljesen normális hétköznapokat élhetnek, jó életminőséggel. A jelenlegi tanulmányok jelenleg azt vizsgálják, hogy lehetséges-e gyógyszeres kúra is.

A krónikus mieloid leukémia a myeloproliferatív neoplasia (MPN) gyakori altípusa. Az MPN-ek a különböző krónikus betegségek csoportja, amelyek a csontvelőben lévő vérképző sejteket érintik. Minden MPN-ben közös, hogy egy bizonyos típusú vérsejtek feleslegben termelődnek. A CML-ben bizonyos fehérvérsejtek, az úgynevezett granulociták érintettek. Ellenőrizetlenül szaporodnak, és a csontvelőből a vérbe kerülnek. A diagnózis felállításakor nem ritka, hogy mikroliterenként legfeljebb 500 000 leukocitát mértek - összehasonlításképpen: egészséges embereknél ez az érték 4000 és 10 000 sejt/mikroliter között van. A normális fehérvérsejtek hatalmas képződése később különféle szövődményeket okozhat, például vérrögöket vagy érelzáródásokat.

Szinte minden CML-beteg esetében kimutatható egy bizonyos genetikai változás, a Philadelphia kromoszóma, amely ok-okozati összefüggésben van a betegség kialakulásával. E változás miatt a CML-nek különleges szerepe van a betegség lefolyásával és az MPN körében végzett kezeléssel kapcsolatban.

Okai és gyakorisága

A CML nem örökletes betegség, és a rák más formáihoz hasonlóan nem fertőző, és nem is terjedhet más embereknek. A CML-t a csontvelő vérképző sejtjeinek tipikus genetikai változása okozza, amelyet az élet során véletlenszerűen, bizonyos genetikai hajlamok vagy környezeti hatások révén szereznek be. Az úgynevezett Philadelphia kromoszóma szinte minden CML-ben kimutatható. A kromoszómaszegmensek cseréjéből (transzlokáció) származik: A 9. és a 22. kromoszóma egy kis darabja elszakad, és a két darab helyet cserél. A törésponton található örökletes információk (gének) szintén fel vannak osztva és összekapcsolódnak a többi törött örökletes információ felével. Ez létrehozza a módosított BCR-ABL gént, amely a normál BCR gén egy részéből és a normális ABL gén egy részéből áll.

A CML ritka betegség. Évente csak körülbelül 1-2 új esetet diagnosztizálnak 100 000 lakosra. A leukémia ezen formája minden korosztályt érinthet, de a legtöbb új eset 50-60 év közötti felnőtteknél fordul elő. A férfiak valamivel gyakrabban betegednek meg, mint a nők.

Tünetek

A CML tünetei általában nagyon lassan alakulnak ki. Ezért gyakran előfordul, hogy a betegséget véletlenszerű felfedezésként fedezik fel egy rutinvizsgálat során a betegség első egyértelmű jelei előtt. A tünetek meglehetősen nem specifikusak:

A vérszegénység (vérszegénység, a vörösvértestek csökkenése) sápadtsághoz, fáradtsághoz, fáradtsághoz, csökkent teljesítményhez, légszomjhoz, általános gyengeséghez és rossz közérzethez vezet
depressziós hangulat
Fogyás
Láz fertőzés nélkül
Éjjeli izzadás
előrehaladott betegség esetén: nyomásérzet a bal felső hasban a megnagyobbodott lép következtében

Minden leírt tünet más, viszonylag ártalmatlan betegségek összefüggésében is jelentkezik, és a legtöbb esetben semmi köze nincs a CML-hez. Ha a tünetek továbbra is fennállnak, tanácsos az okot orvosnak tisztázni.

Krónikus myeloid leukémia diagnózisa

A CML gyanúja gyakran véletlenül felmerül a háziorvos/belgyógyász rutinszerű vérvizsgálatának részeként. Itt például nagyon magas fehérvérsejtek figyelhetők meg. Egyéb nyomok lehetnek éretlen fehérvérsejt-prekurzor sejtek, vérszegénység vagy trombocitózis (a vérlemezkék számának növekedése a vérben).

A diagnózis megerősítéséhez elengedhetetlen a csontvelő vizsgálata. Az ilyen vizsgálatot egy speciális kórházban végzi a vér- és rákbetegségek szakembere (hematológus/onkológus). Helyi érzéstelenítésben (csontvelő szúrás) fecskendővel veszi ki a csontvelőt a csípőcsontból vagy a szegycsontból. Ez a rövid, ambuláns eljárás kissé kényelmetlen lehet a beteg számára, mivel néhány percbe telik, amíg a csontvelő bejut a fecskendőbe. A csontvelő későbbi laboratóriumi vizsgálatai tartalmazzák az érintett sejtek külső és genetikai jellemzőit. A megkülönböztető Philadelphia kromoszóma kimutatása elegendő a CML diagnózisának megerősítéséhez. A modern módszerek segítségével a kóros BCR-ABL gén mennyisége is meghatározható a daganatterhelés mértékeként.

A terápia megkezdése utáni további folyamatban csontvelő defektek és egyéb ellenőrzések szükségesek. Például MRD diagnosztikával ellenőrizhető, hogy a leukémia teljesen visszafejlődött-e (remisszió).

A betegség lefolyása

A krónikus myeloid leukémia lefolyása három fázisra osztható: krónikus fázisra, gyorsított fázisra és robbanásválságra. Ha nem kezelik, néhány év múlva a betegség a lassan előrehaladó krónikus fázisból az agresszívebb gyorsulási fázisba, végül a robbanásválságba vált át. Mivel az előrehaladott stádiumok kezelése nehezebb, fontos, hogy a diagnózist követően azonnal megkezdjük a terápiát.

Általános szabály, hogy a diagnózist az első szakaszban - a krónikus fázis - pózolt. A ma kapható gyógyszerekkel a betegség ebben a fázisban gyakran visszaszorítható a kimutatási határig (remisszió), és az érintett betegek közül sokan teljesen normális, tünetektől mentes életet élhetnek.

Ha a CML előrehalad, akkor az un gyorsított fázis amelyben romlik a vérkép. A vérben még éretlenebb prekurzorok (blasztok) detektálhatók, és a genetikai anyag további változásai a laboratóriumi vizsgálatok során megtalálhatók. A kezelés beállításával a CML gyakran visszavezethető a krónikus fázisba.

A harmadik szakasz az Robbanásválság. Nagyon hasonlít az akut leukémiához, mert egyre több blaszt képződik a csontvelőben. Ezek a megváltozott őssejtek nem képesek működni, és akadályozzák a normális vérsejtek fejlődését is. Ez csökkenti a működő sejtek számát a vérben, és a betegek fertőzésre hajlamosak lehetnek, vérszegénység alakulhat ki vagy hajlamosak a vérzésre. A robbanásválság súlyos betegség, amely kezeletlenül néhány héten belül halálhoz vezet.

kezelés

Ahogy a neve is sugallja, a CML krónikus betegség, amelyet jelenleg gyógyszerekkel nem lehet gyógyítani. A jelenlegi terápiák célja a betegség lehető legnagyobb mértékű elnyomása és a következő fázisba történő progresszió megakadályozása. A kezelés sikerességét rendszeres nyomon követéssel ellenőrizzük. Minél jobban reagál a beteg a terápiára, annál jobb a prognózis, hogy képes hosszú távon ellenőrizni a betegséget.

A gyógyszeres terápiás lehetőségek közé tartoznak a tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k), az alfa-interferon (IFN-a) és a kemoterápia. Ha a gyógyszerek nem működnek, vagy a betegség nagyon előrehaladott, akkor az őssejt-transzplantáció is lehetőség lehet.

Terápiás válasz - hematológiai, citogenetikai és molekuláris remisszió

A remisszió a leukémia csökkenése. Ez a kezelésre adott válasz mértéke, és rendszeres vér- és csontvelő-vizsgálatokkal ellenőrizzük. A terápia megkezdése után a tumor terhe általában folyamatosan csökken, amíg a leukémia néhány hónap vagy néhány év után már nem mutatható ki. A betegség folyamatos csökkenését olyan mérföldkövek segítségével követik nyomon, amelyek jelzik, milyen erős (mély) a válasz a kezelés egy bizonyos pontján. Az orvosok és a tudósok egyetértenek abban, hogy a kezelés korai és mély reakciója a legfontosabb tényező a hosszú távú prognózisban.

Ábra: A CML-terápia mérföldkövei
Ideális kezelés tirozin-kináz inhibitorral történő kezelésre.

Optimális körülmények között a vérkép a terápia megkezdése után néhány héten belül normalizálódik. Ebben az esetben egy komplettről beszélünk hematológiai remisszió (Teljes hematológiai válasz, CHR). Ha a Philadelphia kromoszómával rendelkező leukémia sejtek száma később a citogenetikai módszerek kimutatási határértéke alá esik, akkor ezt teljesnek nevezzük citogenetikai remisszió (Teljes citogenetikai válasz, CCyR). Ideális esetben a CCyR 6 hónapos terápia után érhető el.
Ezt követően a BCR-ABL gén csak nagyon érzékeny módszerrel, a polimeráz láncreakcióval (PCR) detektálható. A következő mérföldkő akkor érhető el, amikor a PCR-analízisekben a BCR-ABL érték kevesebb, mint a kezdeti érték 0,1% -a, vagyis az eredeti mennyiségnek csak egy ezred része áll rendelkezésre. Ez az ún jó molekuláris remisszió (Fő molekuláris remisszió, MMR) 12 hónap után kell elérni, ha a válasz optimális. Néhány beteg azonban még jobban reagál a kezelésre, így a BCR-ABL értéke 0,01% alá vagy akár 0,0032% alá csökken. Ezekben az esetekben van egy mély molekuláris remisszió amelynek rövidítése MR4 vagy MR4.5.

Tirozin-kináz inhibitorok

A CML kezdeti kezelését a jelenlegi terápiás irányelveknek megfelelően a tirozin-kináz inhibitorok (TKI) csoportjába tartozó gyógyszerekkel végzik. A TKI-k célzott gyógyszerek, ami azt jelenti, hogy ott támadják meg a betegséget, ahol ered: CML esetén a hibás BCR-ABL fehérje, amelyet a Philadelphia kromoszóma alkot. Ez serkenti a leukémia sejtek kontrollálatlan megosztódását. A TKI-k gátolják a BCR-ABL fehérjét, és így blokkolják az állandó sejtosztódást. A TKI hatóanyagok közé tartozik az imatinib, a nilotinib és a dasatinib. Naponta szedik őket és tabletták formájában.

Interferon α

A TKI bevezetése előtt az interferon-a (IFN-α) beadása volt a CML standard terápiája. Az IFN-α egy hormonszerű hírvivő anyag, amely nagyon hatékonyan aktiválja a szervezet immunrendszerét a leukémia sejtekkel szemben. Sajnos az IFN-α-kezelés sok mellékhatást okoz, ezért a terápiát gyakran le kell állítani, vagy csökkenteni kell az adagot.

kemoterápia

A kemoterápiával a betegek citosztatikus gyógyszereknek nevezik, amelyek gátolják a sejtek növekedését. Adhatók külön-külön vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Az enyhe kemoterápiákat elsősorban a CML-re alkalmazzák közvetlenül a diagnózis felállítását követően, amikor a betegben nagyon magas a fehérvérsejtek száma. A citosztatikumokkal történő kezelés a sejtek számának gyors csökkenéséhez vezet, de nincs hatással a betegség alapvető lefolyására. Az erősebb (intenzív) kemoterápiát csak előrehaladott betegségekben vagy őssejt-transzplantáció előkészítésére alkalmazzák. Infúzió formájában adják, és általában súlyos mellékhatásokkal járnak.

Őssejt-transzplantáció

A CML-ben szenvedő betegek egyetlen gyógyító (gyógyító) kezelése az őssejt-transzplantáció. Ez egy stresszes és kockázatos eljárás, amelyben a beteg csontvelőt egészségesekkel helyettesítik. Ellentétben azzal, amit a név sugall, az őssejt-transzplantáció nem művelet. A páciens a megtisztított vér őssejteket infúzióval kapja meg egy megfelelő donortól. A sikeres terápia érdekében először a beteg összes beteg csontvelő sejtjét meg kell ölni. Ez erős (intenzív) kemoterápiával és sugárzással érhető el, amely elpusztítja mind a beteg, mind az egészséges sejteket a csontvelőben. Az őssejt-transzplantáció kockázata nagy. Ezért ez a kezelés csak előrehaladott betegségben szenvedő betegek számára alkalmas.

Terápiás tanulmányok

Németországban sok CML-es beteget kezelnek a terápiás vizsgálatok részeként. Itt a páciens hozzáférhet a legfrissebb tudományos eredményekhez, és innovatív gyógyszerekkel és ennek megfelelően naprakész kezelési stratégiákkal kezelik. Az orvosi ellátás a terápiás vizsgálat részeként általában átfogóbb, mint a tanulmányon kívüli szokásos terápiával. A tanulmányban való részvétel nem jelenti azt, hogy az alkalmazott gyógyszerek kísérleti jellegűek. A cél inkább a CML kezelési stratégiáinak javítása a jövőben. A beteg számára megfelelő vizsgálat eldöntését a kezelőorvossal együtt kell meghozni. Különböző kritériumok játszanak szerepet, például a betegség jellemzői, a betegség fázisa, az előkezelés, az életkor és a kockázati tényezők. A vizsgálatban való részvétel végső döntését mindig maga a beteg hozza meg.

Számos klinika vesz részt Németország egész területén a német CML vizsgálati csoport tanulmányaiban. Ezeknek a vizsgálati csoportoknak a jelenlegi vizsgálata megtalálható a német leukémiás vizsgálati nyilvántartásban.