Különleges felfedezés: egy általános táplálék-kiegészítő stimulálhatja az immunterápiát
A Ludwig Cancer Research tanulmánya olyan mechanizmust talált, amely révén a daganat zord belső környezete szabotálja a T-limfocitákat, a rákellenes immunválasz fő sejtjeit.
A Nature Immunology-ban megjelent tanulmány leírja, hogy a tumor mikrokörnyezetében elterjedt különféle stresszorok miként bontják meg a tumorokba beszivárgó T-limfociták energiatermelőit vagy mitokondriumait, amelyek lassú állapotba taszítják. terminális kimerültség.
A tanulmány, amelyet Ludwig Lausanne, a Ping-Chih Ho társult tagja vezetett, azt is megállapította, hogy egy széles körben elérhető táplálékkiegészítő - a nikotinamid-ribozid (NR) - segít a TIL-eknek leküzdeni a mitokondriális diszfunkciókat és megtartani a támadás képességét. daganatok egerekben - melanoma és vastagbélrák.
"A TIL-ok gyakran nagy affinitással rendelkeznek a rákos sejtek által expresszált antigének iránt" - mondja Ho. "Ez azt jelenti, hogy elvileg erőteljesen támadnia kell a rákos sejteket. De ezt gyakran nem látjuk. Az emberek mindig is azon tűnődtek, miért, mert ez arra utal, hogy az immunrendszer legjobb katonái sebezhetőek, amikor belépnek a daganat harctérére. Vizsgálatunk mechanisztikusan megértette, miért történik ez, és javasol egy lehetséges stratégiát a hatás megelőzésére, amelyet a klinikai vizsgálatok során gyorsan fel lehet mérni "- magyarázza.
A daganatok belső üregei gyakran nélkülözik az oxigént és az alapvető tápanyagokat, például a cukorból származó glükózt. A stresszes állapotban lévő sejtek az anyagcsere-folyamataikat kompenzálják - például több mitokondrium termelésével és zsírtartalmak égetésével.
Daganatokban a rákantigének által nyújtott hosszan tartó stimuláció kimerült állapotba taszítja a PD-1 expresszióval jelölt kimerült állapotot - egy jelzőfehérjét, amely elnyomja a T-sejt válaszokat, és a meglévő „pontblokkoló” immunterápiák célozzák meg. ellenőrzés". Tartósan az ilyen kimerülés tartóssá válhat, és akkor is fennmaradhat, ha a rákantigének ingerét eltávolítják.
Ho és munkatársai azt találták, hogy a kimerült TIL-ok sérült mitokondriumokkal vannak tele - vagy "depolarizáltak". A régi akkumulátorokhoz hasonlóan a depolarizált mitokondriumokban lényegében hiányzik az energia előállításához szükséges feszültség. A funkcionális elemzés azt mutatta, hogy azok a T-sejtek, amelyekben a legtöbb depolarizált mitokondrium van, jobban viselkednek, mint a véglegesen kimerült T-sejtek, Ho szerint.
Ho és munkatársai rámutatnak, hogy a depolarizált mitokondriumok felhalmozódását elsősorban az okozza, hogy a TIL nem képes eltávolítani és megemészteni a sérülteket a mitofágia néven ismert folyamat révén. "A TIL-ok új mitokondriumokat képesek előállítani, de mivel nem szüntetik meg a régieket, nincs helyük az újak adaptálására" - mondta Ho.
Ezeknek a TIL-eknek a genomjait epigenetikai módosításokkal - a DNS-hez hozzáadott kémiai csoportokkal és annak fehérje-csomagolásával - szintén átprogramozzák, hogy a terminális kimerüléssel összefüggő génexpressziós mintákat idézzenek elő.
A kutatók megállapították, hogy a mitofágia lebomlása a tényezők konvergenciájából fakad: a rák antigénjeinek krónikus stimulációja, a PD-1 jelátvitel, valamint a tápanyagok és oxigén hiányából eredő metabolikus stressz. Azt is mutatják, hogy a TIL-okat véglegesen kimerült állapotban rögzítő epigenetikai újraprogramozás a mitokondriális diszfunkció következménye, nem pedig oka.
Amit más tanulmányok mondanak
Más kutatók - köztük a jelenlegi tanulmány társszerzői, Ludwig Lausanne kutató, Nicola Vannini és Ludwig Lausanne fióktelep igazgatója, George Coukos - kapcsolódó munkája kimutatta, hogy az NR, a B3-vitamin kémiai analógja stimulálhatja a mitofágiát és javíthatja a mitokondriális kapacitást. más sejttípusok.
Ezt szem előtt tartva a kutatók azt vizsgálták, hogy az NR megakadályozhatja-e a TIL-eket abban is, hogy terminális kimerülésbe kezdjenek. Sejtkultúra-kísérleteik azt mutatták, hogy a kiegészítés javította a mitokondriális fitneszet és fokozta a T-sejtek működését a tumor mikrokörnyezetéhez hasonló stressz alatt.
Különösen az NR-vel kiegészített étrend-kiegészítő stimulálta a TIL-ok tumorellenes aktivitását egér bőr- és vastagbélrák modellben. Anti-PD-1-gyel és egy másik típusú ellenőrző pont blokkolóval, az anti-CTLA-4 immunterápiával kombinálva jelentősen gátolta az egerekben a tumor növekedését.
Így bebizonyosodott, hogy táplálkozási megközelítést alkalmazhatunk az immunterápia javítására a rák ellenőrzési pontjaként Ho szerint. Kollégáival most olyan depolarizált mitokondriumok jeleit kutatják, amelyek epigenetikusan újraprogramozzák a TIL-okat a terminális kimerülés érdekében - ezek az információk általánosabban alkalmazhatók a rák immunterápiájának javítására.