Lipidszint csökkentés Mi jön a sztatinok után

Parhofer, Klaus

sztatinok

A hatóanyagok kifejlesztésekor olyan megközelítéseket követnek, amelyek vagy csökkentik az LDL-koleszterin (vagy prekurzorok) termelését, és azok, amelyek fokozott lebontáshoz vezetnek.

A szív- és érrendszeri betegségek morbiditása és halálozása minden ipari országban csökken. Ennek oka többek között a sikeres lipidterápia. Korábbi vizsgálatok azonban kimutatták, hogy még jól beállított betegeknél is fennmaradó kockázat áll fenn, és vannak olyan betegek, akik az átfogó terápia ellenére sem érik el a célértékeket, vagy akik nem tolerálják a sztatinokat. Ezeknek a betegeknek az új lipidszint-csökkentő gyógyszerek kifejlesztése jelent potenciális javulást.Az LDL-koleszterinszint-csökkentésre vonatkozó meggyőző adatok és a HDL-koleszterinszint-növekedés előnyeivel kapcsolatos bizonytalan vizsgálati helyzet miatt számos új megközelítés a további LDL-csökkentésre összpontosít. Olyan megközelítéseket folytatnak, amelyek vagy csökkentik az LDL (vagy annak prekurzorai) termelését, és olyanok, amelyek fokozott bontáshoz vezetnek.

Mipomersen: Apolipoprotein B antiszensz oligonukleotid

Az antiszensz oligonukleotidok olyan molekulák, amelyek a messenger RNS (mRNS) bizonyos struktúráihoz kapcsolódnak, és így oda vezetnek, hogy a géntermék már nem képződhet. Ezen elv szerint az apolipoprotein B antiszensz oligonukleotid mipomersen biztosítja, hogy az adagtól függően kevesebb apolipoprotein B alakuljon ki a májban (1. ábra). Az apolipoprotein B az LDL-részecskék fő fehérjekomponense, de az előd részecskéik is (VLDL és IDL). Tanulmányok kimutatták, hogy ez a megközelítés 30–40 százalékkal csökkentheti az LDL-koleszterint (LDL-C) (1) - a hiperkoleszterinémia különböző formáiban szenvedő betegeknél, de egyidejűleg sztatin-terápiával vagy anélkül.

Érdekes módon a lipoprotein (a) plazmaszintje is csökken, míg a trigliceridek és a HDL-koleszterin (HDL-C) alig változnak. A Mipomersent parenterálisan (200 mg/hét szubkután) kell beadni. A leírt fő mellékhatások néha nagyon bosszantó reakciók az injekció beadásának helyén (70–100 százalék), a májértékek növekedése (10–20 százalék) és esetenként influenzaszerű tünetek (1). A viszonylag kifejezett mellékhatásprofil miatt a mipomersen nem engedélyezett Európában; az USA-ban csak a homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia nagyon ritka formája esetén. Bár a hatóanyag érdekes megközelítést kínál, valószínűleg csak kisebb szerepet játszik a klinikai orvostudományban.

A Lomitapid gátolja a mikroszómás triglicerid transzfer fehérjét

A mikroszómás triglicerid transzfer fehérje (MTP) felelős a májban és a belekben azért, hogy az apolipoprotein B lipidekkel van töltve, és így lipoproteinek keletkeznek. Ha ezt az enzimet gátolják, akkor ez a folyamat zavart okoz (1. ábra). Ennek eredményeként dózistól függ az LDL-koleszterin és kisebb mértékben a trigliceridek csökkenése. A HDL-koleszterin változatlan marad.

A familiáris hiperkoleszterinémia ritka homozigóta formájában szenvedő betegeknél az LDL-koleszterinszint akár 50 százalékos csökkenést mutat a lomitapid terápia alatt (2). Mellékhatásként a májértékek növekedése zsírmájjal és steatorrhea szájon át történő zsírbevitel mellett fordulhat elő. Ez utóbbi mellékhatás elkerülhető alacsony zsírtartalmú étrenddel (a bevitt kalória kevesebb mint 20 százaléka) és az adag lassú emelésével. Ezen étrendi korlátozás miatt a lomitapiddal végzett kezelés nagy fegyelmet igényel a betegtől. Az Európában és az USA-ban jóváhagyott lomitapid ezért terápiás lehetőség homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek számára, akik vagy a lipid-aferézis ellenére sem érik el az LDL-célértéket, vagy akik nem mennek át LDL-aferézisen (3).

PCSK-9 antitestek: alirocumab, evolucumab, bococizumab . . .

A 9-es típusú proprotein-konvertáz szubtilizin/keksz (PCSK-9) az LDL-receptor funkció fontos szabályozója (2a. Ábra): A fehérje növeli az LDL-koleszterinszintet a vérben azáltal, hogy csökkenti az LDL-receptorok lebontását a Elősegíti a májsejteket. Ennek eredményeként kevesebb receptor áll rendelkezésre a májban a felesleges LDL-C eltávolítására a vérből (4). A PCSK-9 jelátviteli út gátlása tehát új mechanizmus lehet az LDL-C szint csökkentésére - és potenciálisan megelőzheti a kardiovaszkuláris szövődményeket .

Érdekes módon a PCSK-9 génben vannak olyan mutációk, amelyek a PCSK-9 csökkent funkciójához kapcsolódnak. Azoknál, akiket ez a „funkcióvesztés” mutáció érint, jelentősen csökkent az LDL-koleszterinszint és drámai módon csökken a kardiovaszkuláris események aránya (5). Ezzel szemben ritka oka van a családi hiperkoleszterinémia PCSK-9 „funkciógyarapodásának” mutációinak, amelyek fokozott PCSK-9 aktivitáshoz vezetnek, megnövekedett LDL-C és megnövekedett CHD kockázat mellett (6). Egyébként: a sztatinok növelik a PCSK-9 szintet, ami némileg csökkenti koleszterinszint-csökkentő hatásukat (7).

Számos megközelítést vizsgáltak a PCSK-9 terápiás alkalmazására. A legfejlettebb a PCSK-9 gátló monoklonális antitestek - például alirokumab, evolucumab, bococizumab és mások - kifejlesztése (2b. Ábra) .

A PCSK-9 antitestek nagyon hatékonyak, akár 70 százalékkal is csökkenthetik az LDL-C szintjét (8, 9). Ez a hatás kimutatható a hiperkoleszterinémia különböző formáiban szenvedő betegeknél, valamint sztatin és ezetimib együttes terápiával és anélkül. Csak homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában és az LDL-receptorok teljes hiányában szenvedő betegeknél nem lehet kimutatni a hatást (10). A PCSK-9 antitestek nemcsak az LDL-C jelentős csökkenéséhez, hanem a lipoprotein (a) szintjének jelentős csökkenéséhez (kb. 30 százalék) is vezetnek. A lipoprotein (a) cseppjének mögöttes mechanizmusa nem ismert. A PCSK-9 antitesteket parenterálisan két vagy négy hetente adják be. A mellékhatások aránya a placebo szintjén van.

A PCSK-9 antitestek jelenleg még nincsenek jóváhagyva. A jóváhagyás várhatóan 2015-ben vagy 2016-ban várható. Ugyanakkor számos nagy végpontvizsgálatot végeznek annak kimutatására, hogy a PCSK-9 antitestek által okozott LDL-C csökkenés a kardiovaszkuláris események arányának csökkenéséhez is vezet. Összességében nagyon érdekes megközelítés. Azok a betegek, akiknek magas vagy nagyon magas kardiovaszkuláris kockázata van, és akik nem érik el a korábbi lipidterápia során a célértékeket, nagy valószínűséggel részesülnek.

Koleszterin-észter transzfer fehérje inhibitorok: anacetrapib, evacetrapib

A koleszterin-észter transzfer fehérje (CETP) egy olyan fehérje, amely közvetíti a lipidek cseréjét az egyes lipoprotein frakciók között. Ennek az enzimnek a gátlása a HDL-C nagyon egyértelmű növekedéséhez és az LDL-C csökkenéséhez vezet. Ezt a megközelítést elsősorban a HDL-C növelésére fejlesztették ki. Időközben azonban bebizonyosodott, hogy a HDL szint emelésének önmagában valószínűtlen lesz haszna (11), ezért ezeket a gyógyszereket tovább fejlesztik, elsősorban az LDL további csökkentése szempontjából. Érdemes megemlíteni, hogy két CETP inhibitor már elbukott (torcetrapib, dalcetrapib). A torcetrapib a kardiovaszkuláris kockázat növekedésével járt (valószínűleg a váratlan vérnyomásemelkedés miatt) (12). A dalcetrapib kifejlesztését, amely nincs hatással az LDL-koleszterinre, leállították, mert egy végpontvizsgálatban nem volt kimutatható előny (13).

A jelenleg vizsgált két CETP-gátló, az anacetrapib és az evacetrapib, nem jár semmilyen vérnyomás-emelkedéssel, és a HDL-C emelkedése mellett (70-100 százalék) az LDL-C jelentős csökkenéséhez (30-40 százalék) is vezet. A tolerancia nagyon jó. Jóváhagyásra csak a végpontvizsgálatok befejezése után lehet számítani (2017).

Alipogentiparvovec: génterápia lipoprotein lipáz hiány esetén

Ez egy klasszikus génterápia, amelyet kifejezett hipertrigliceridémiában szenvedő betegeknél engedélyeztek egy genetikailag meghatározott lipoprotein lipázhiány (LPL) miatt, visszatérő akut pancreatitisben (14). Ez a genetikai hiba azt jelenti, hogy az étkezési zsírokat nem lehet megfelelően feldolgozni. Alipogentiparvovec (Glybera ®) alkalmazásával, amelyet altatásban egyszer, legfeljebb 60 injekcióval injekcióznak a combizmokba, az LPL génváltozattal megterhelt vektor eléri az izomsejteket. Az LPL fehérje kifejeződése most kezdődik. Az Alipogentiparvovec lehetővé teszi az izmok számára, hogy átvegyék az étkezési zsírok átalakítását. További immunszuppresszív terápiát kell végezni három hónapig. A génterápia után csökken az éhomi trigliceridek száma (csak néhány hónapig) és az étkezés utáni trigliceridek (hosszabb ideig kimutatható), valamint csökken az akut hasnyálmirigy-gyulladás. Mely betegek számára ajánlható ilyen terápia, nyitott. A szerző azt javasolja, hogy ilyen terápiát csak klinikai vizsgálatok keretében végezzenek.

A fent vázolt megközelítések mellett számos más terápiás megközelítést is vizsgálnak a lipidmodulációhoz: például antiszensz oligonukleotidokat a lipoprotein (a) vagy az apolipoprotein CIII termelésének gátlásához. Ezenkívül további megközelítéseket fejlesztenek ki, amelyek a koleszterin visszatérő növekedéséhez vezetnek, vagy javítják a HDL metabolizmus egyéb funkcióit. Nyitott kérdés, hogy ezek a megközelítések valaha is szerepet játszanak-e.

Új lipidcsökkentő szerek kifejlesztése potenciális javulást jelent a betegek számára.

  • Különösen fontos a PCSK-9 antitestek kifejlesztése, amelyek az LDL-koleszterin drámai csökkenéséhez vezethetnek jelentős mellékhatások nélkül.
  • Az MTP-gátló lomitapidnak valószínűleg van bizonyos jelentősége a homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia kezelésében is.
  • A CETP inhibitorok állapota teljesen nyitott. Jövőjük egyrészt a végpontvizsgálatok eredményétől, hanem attól is függ, hogy a többi jelenleg kidolgozott megközelítés (különösen a PCSK-9 antitestek) hogyan teljesítenek.

Végül azonban minden újonnan kifejlesztett lipid gyógyszer esetében be kell mutatni, hogy a kardiovaszkuláris események csökkenthetők-e. Ezeknek a tanulmányoknak az eredményei meghatározzák azt is, hogy figyelembe veszik-e őket a kezelési algoritmusokban és milyen időpontban. ▄

Prof. Dr. med. Klaus Parhofer

II. Orvosi klinika - GroЯhadern,
Ludwig Maximilians Egyetemi Klinika, München