Májgyulladás; További 12016. szám Hepatitis C gyógyult Mi következik?
Ma az SVR 12 a terápia kimenetelének értékelése szempontjából kritikus időpontot jelent, de hogyan megy ez innen a különböző betegcsoportok számára? Kit kell még rendszeresen megfigyelni? Amit ellenőrizni kell?
A PEG-IFN és a ribavirin terápiák éveiben már bebizonyosodott, hogy az SVR 12, vagyis a HCV-RNS hiánya 12 héttel a kezelés befejezése után nagy bizonyossággal jelzi a krónikus hepatitis C gyógyulását 1. Az SVR12 után a HCV-RNS megismétlődését ott már többnyire az újrafertőzés jeleinek tekintették, és nem késői visszaesésnek. Hozzá kell tenni, hogy az akkori vizsgálatok nem mindegyike alapozhatott megbízható vírusszekvenálási adatokon.
Később a HCV visszaesése lehetséges ?
Ma az amerikai és az európai FDA és az EMA egyetért abban, hogy az SVR12 szolgál a gyógyulást célzó vizsgálatok végpontjaként. Az EASL 2015-re vonatkozó, továbbra is aktuális ajánlása (2016 szeptemberben következik) az SVR48 jelenlétét a HCV 2 gyógyulásának abszolút megerősítésének feltételévé teszi. De a mindennapi klinikai gyakorlatban az SVR4 a DAA terápia után ma elérhető HCV-RNS tesztekkel nagyon biztonságos és megbízható idő a krónikus hepatitis C gyógyítására. Egyes esetekben azonban az SVR4 utáni visszaesést írták le. Ezen esetek végső értékelése nehéznek tűnik, de a filogenetikai elemzések lehetővé teszik azt a következtetést, hogy egyes esetekben késői relapszus lehetséges az SVR4 után 3,4 .
Vagyis az SVR4 szerinti visszaesés rendkívül ritka kivétel. Az EASL 2016-ban bemutatott különféle valós kohorszok szemléltetik a nagyságrendet: Egy monocentrikus valós kohorsz 885 betegnél, akiknek 92% -a DAA terápiával érte el az SVR12-t (ITT-elemzés), az SVR4 után egyetlen relapszus sem történt észlelt 4. Az SVR12 utáni visszaesés még ritkább. A vizsgálatok nagyon magas,> 99% -os összhangot mutatnak az SVR12 és SVR24 adatok esetében 5 .
1. ábra: A HCV megismétlődésének 5 éves kockázatának összesített becslése az SVR 12 szerint (reinfekció versus késői relapszus). A becslések alapjául szolgáló vizsgálatok számát is bemutatjuk. Simmons et al., CID 2016: 62: 683-94
Fibrózis/cirrhosis megoldása?
A fibrózis reverzibilitását a májbetegségek legkülönbözőbb forgatókönyveiben bizonyították "elv-igazolás" értelmében. A hepatitis C-ben szenvedő betegeknél SVR után a máj stellát sejtjeinek és miofibroblasztjainak inaktiválása, öregedése vagy apoptózisa, megnövekedett kollagenáz aktivitás, hepatocita repopuláció és mikrovaszkuláris struktúrák átalakulása fordulhat elő a májban, ami végső soron az extracelluláris mátrix lebomlásához vezet, és fibrózis regresszióként ismert 7 .
Eddig azonban csak pár adat áll rendelkezésre páros májbiopsziában szenvedő gyógyított HCV-betegekről a fibrózis lefolyásának pontosabb kvantitatív vizsgálatához. Egy japán vizsgálatban, amelyben 183 SVR-ben szenvedő beteget vontak be, a páros májbiopsziák átlagosan 0,28 egységnyi regressziót mutattak a fibrózisban 3,7 év után 8. Egy másik, páros biopsziában szenvedő, SVR-ben szenvedő beteg másik vizsgálata hasonló képet mutatott. A terápia befejezése után 62 hónappal a betegek 80% -ában volt regresszió, és a betegek 20% -ában nem javult a fibrózis 9. Egy harmadik, nemrégiben publikált, 97 SVR betegen végzett vizsgálatban a fibrózis regressziója az esetek 45% -ában, stabil kép 48% -ában, a fibrózis progressziója a vizsgált betegek 6% -ában volt 5,8 évvel a kezelés befejezése után 10. . Ebben a tanulmányban a hepatocelluláris carcinomák (HCC) kumulatív incidenciája szintén szignifikánsan magasabb volt a progresszív fibrózisban szenvedő betegek alcsoportjában (33% versus 4%).
2. ábra: Fibrózis progressziója és regressziója krónikus hepatitis C-ben. Gonzalez HC, Duarte-Royo A. A Hepatitis C virológiai gyógyítása: hatás a májfibrózisra és a betegek kimenetelére. Curr Gastroenterol Rep 2016; 18:32
Így az SVR utáni fibrózis regresszió nemcsak nagyon lassú folyamatnak tűnik, hanem heterogén, nem egységes folyamatnak is, amelyet eddig egyenként nehéz megjósolni. Ezeket a májszúrás által támogatott vizsgálatokat a Fibroscan 11 további nem invazív vizsgálati adatai igazolják. Meg kell azonban említeni, hogy a máj rugalmasságának mérése nem tehet különbséget a gyulladás csökkenése (mikroödéma) és a valódi fibrózis regresszió között.
Az a tény, hogy a teljes májcirrhosis visszafordítható-e az SVR után, valószínűleg vita tárgyát képezi majd a következő néhány évben. A különféle vizsgálati technikák ellenére a vizsgálatok eddig igen széles spektrumú eredményt hoztak. A cirrhosis megfigyelt visszafejlődését gyakran ellensúlyozza egy észrevehetetlen változás. Mindazonáltal a szakirodalomban egybehangzó vélemény ma úgy tűnik, hogy egyes esetekben a cirrhosis regressziója a mikro-söntök eltűnésével, a kollagéntartalom csökkenésével és a máj úgynevezett átalakításával pár év alatt azután, hogy az SVR lehetségesnek tűnik (áttekintve 16-ban). Úgy tűnik azonban, hogy a cirrhosisban szenvedő betegek túlnyomó többsége nem mutat valódi regressziót 16. Ez a szempont fontos a mindennapi életben e betegek további monitorozása szempontjából (lásd alább).
Úgy tűnik, hogy a fibrózis lefolyását pozitív vagy negatív hatások váltják ki más, a májhoz társuló társbetegségekre is, mint például az alkoholfogyasztás, az elhízás, a steatosis és a diabetes mellitus (2. ábra).
Májjal összefüggő morbiditás
3. ábra: A cirrhosis nélküli SVR-betegek túlélése összehasonlítható a normál populációéval. Van der Meer A, Wedemeyer H, Feld JJ és mtsai. JAMA 2014; 312: 1927-28
Már az interferon periódusban leírták, hogy a májkal kapcsolatos morbiditás és mortalitás kockázata csökken a hepatitis C-ből történő gyógyulás után a sikertelen betegekhez képest. Legutóbb van der Meer és társszerzői 2014-ben kimutatták, 12 hogy az SVR után a HCV-betegek teljes túlélése már nem különbözik az életkor és a nem alapján egyeztetett, SVR nélküli népességcsoporttól - ez a megfigyelés azonban csak a cirrhosis nélküli betegekre vonatkozik (1. ábra). 3).
Egy nemrégiben publikált, több mint 33 000 sikeresen kezelt HCV-beteg meta-analízisében 13 az 5 éves mortalitás a teljes kohorszban 1,98% volt, szemben a cirrhosisos betegek alcsoportjának 4,9% -ával. A HCC kialakulásának kockázata 5 év után a teljes kohortban 2,9%, a cirrhosis csoportban 5,3% volt. Egy 1215 kezelt HCV-beteg skót kohorszában a normális populációs csoporthoz képest a májval társult kórházi kezelés morbiditási kockázata 10,5-szer nagyobb volt az SVR szerint cirrhosisos betegeknél, és 5,9-szer nagyobb az SVR 14 szerint cirrhosis nélküli betegeknél. Végül egy 642 gyógyult HCV-beteg tajvani vizsgálatának adatai azt mutatták, hogy a HCC kialakulásának 5 éves kockázata 22,6% volt cirrhotikusban, szemben 3,2% -kal nem cirrhotikus betegeknél 15 .
Ezek az adatok egyértelműen azt mutatják, hogy a HCV-terápia előtt cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis C-ből való gyógyulás után is fokozott a morbiditás és a mortalitás kockázata, és célzott felügyeleti programokat kell bevonni. Még akkor is, ha az SVR utáni HCC-fejlődés meghatározó tényezőit nem sikerült megfejteni, úgy tűnik, hogy az olyan kofaktorok, mint az alkoholfogyasztás, a cukorbetegség, a NASH és a steatosis, szerepet játszanak az alapbetegség súlyossága mellett 16 .
Felügyeleti ajánlások
| Szűrési módszer | MINKET | MINKET | USA és AFP |
| Időköz (hónap) | 6. | 6. | 6. |
4. Ábra: Hogyan kell átvilágítani - az AASLD, az EASL és a
APASL
Az EASL korlátlan HCC-szűrést javasol a cirrhosisos betegek, valamint az előrehaladott fibrózisban szenvedő betegek számára, általában félévente, SVR után is. Ennek a szűrési intervallumnak az indoka: A HCC átlagos megduplázódási ideje körülbelül 140-200 nap. A 12 hónapos szűrési intervallum körülbelül 20% -kal (körülbelül 70% -ról 50% -ra) csökkentené a szűrés érzékenységét 17. Az alfa-fetoprotein (AFP) további meghatározása alacsony ellentmondásossága miatt egyre vitatottabb. Az ázsiai APASL irányelvvel ellentétben a jelenlegi európai EASL és amerikai AASLD irányelvek már nem javasolják ezt a rendelkezést (4. ábra). Az AFP meghatározást még mindig sok helyen rutinszerűen végzik (a szerző intézményében is), mert az egyedi esetekben ismételt csökkenés a tumor korai fejlődését tárhatja fel.
A fibrózis mértékétől függetlenül a HCC rendszeres felügyelete is ajánlott, ha vannak társbetegségek, például alkoholfogyasztás és cukorbetegség 2. A portál hipertónia erős kockázati tényező a HCC 18 kialakulásában. Ezeket a betegeket különösen alaposan át kell szűrni; három hónapos időközönként tárgyalnak erről az alcsoportról. A mindennapi klinikai gyakorlatban azonban ez jelentős további munkához vezetne.
A jövő megmutatja, hogy az előrehaladott cirrhosisban szenvedő HCV-betegeknek, akik nem voltak kezelhetők az IFN-idők alatt, de sok esetben a DAA-val gyógyíthatók, szükségük van-e külön, szorosabb HCC-monitorozásra az SVR után. A csak marginálisan kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek ezen csoportja számára még mindig nem világos, hogy a hepatitis C-ből történő gyógyulás tényleges haszna mekkora a morbiditás és a mortalitás csökkentése szempontjából. A jövőbeni hosszú távú tanulmányok megválaszolják ezt a kérdést. Az EASL ajánlásai jelenleg kifejezetten leírják az SVR helyzetét előrehaladott cirrhosisban, de a megbízható adatok hiánya miatt nincs különbség a többi betegpopulációval szemben. Hasonlóképpen, a mai napig nincsenek ajánlások az esetlegesen csökkent monitorozási stratégiáról az SVR-ben szenvedő betegeknél, akiknél kimutatható regressziós fibrózis volt.
Fokozott HCC kockázat a DAA szerint?
Az EASL 2016-ban és a vonatkozó hepatológiai folyóiratokban egy megfigyelést jelenleg nagyon vitatottan vitatnak: Két spanyolországi és olaszországi vizsgálatban 19.20-kor a HCC-kat korán ismét megfigyelték előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél, és korábban sikeres DAA-terápiák után kezelt HCC-kben. A kezelés befejezésétől számított hat hónapon belül a betegek egyharmadánál váratlanul korán megismétlődött a májdaganat. Ez a kockázat mindkét vizsgálatban kimutatható volt a HCV felszámolása után is.
Az interferon korban a májrák kockázata a HCV-kúra után jelentősen csökkent, valószínűleg az immunmoduláló és tágabb értelemben anti-karcinogén IFN-hatásnak is köszönhető. Az új, csak rövid ideig alkalmazott DAA közvetlen rákkeltő hatása egyelőre nem ismert, sem klinikai, sem preklinikai vizsgálatokból. Az összes DAA terápiát osztályhatásként is megemlítik; az említett vizsgálatokban a betegek nagyon különböző terápiás rendszereket kaptak. Az egyik feltételezés itt a tumorsejtek immunmenekülési mechanizmusának irányába mutat. A HCV gyors kiürülése és a már megsérült erős regenerációs és proliferációs ingerek után egyszerre hiányoznak elegendő immunindukált sejthalál jelek.
Az eddig tett megfigyelések a cirrhosisban szenvedő betegekre és a korábban kezelt HCC-kre korlátozódnak. Buonfiglioli és mtsai 20 tanulmányában azonban a betegek 3% -ában új HCC-ket detektáltak hat hónappal a kezelés befejezése után.
2014 óta azonban az interferon korral ellentétben a Child Pugh B vagy akár C stádiumban lényegesen előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegek esélye van a HCV sikeres eliminálására a nagyon jól tolerálható DAA terápiák miatt. Így a következő években valószínűleg több, cirrhosis okozta szövődményben szenvedő beteget találunk, köztük HCC-t is a "sikeresen" kezelt HCV-betegek statisztikájában, mivel a dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél valószínűleg van egy pontosabban meghatározott "visszatérési pont". amely mögött az egyes betegek általános előnye kérdésesnek tűnik 21
. Ez a szempont feltehetően független a két tanulmány korábban leírt megfigyeléseitől, de az előrehaladott cirrhosis egyéni kockázatához kapcsolódik.
Érdekes módon két másik, nemrégiben publikált tanulmány nem mutat bizonyítékot a megnövekedett HCC-arányra az előrehaladott vagy dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél 22, 23, ami azt jelenti, hogy erről a nagyon fontos megbeszélésről még nem döntöttek, és mindenképpen folytatni kell. Ennek megfelelően az Európai Gyógyszerügynökség EMA 2016 áprilisában vette át ezeket az észrevételeket, és elrendelte ezen HCC-esetek szisztematikus kivizsgálását valamennyi DAA esetében 24 .
Prof. Dr. med. Jörg Petersen
IFI intézet
Lohmühlenstrasse 5
20099 Hamburg
Irodalom a szerzőtől
üzenetek
Ellenőrzés 35
2020. november 22 .: A hepatitis B és C szűrése az állapotfelmérés új része