Mastocytosis

A vérképző őssejt betegsége

Mastocytosis - A vérképző őssejt betegsége

Horny, Hans-Peter; Sotlar, Karl; Valent, Péter; Hartmann, Karin

• elemeket
• Szerzői
• Ábrák és táblázatok
• irodalom
• Betűk és megjegyzések
• statisztika

A szöveti hízósejt (= hízósejt) Paul Ehrlich által a 19. század második felében (1) írt első leírása óta ritkán kelt olyan nagy érdeklődést, mint manapság. A közelmúltig a hízósejtet elsősorban effektor sejtnek tekintették allergiás betegségek esetén. Csak az utóbbi tíz év legfrissebb eredményei mutatták, hogy a hízósejteknek szintén kulcsfontosságú funkcióik vannak a kórokozók elleni védekezésben, és fontos immunregulációs szerepet játszanak számos folyamatban, például a sebgyógyulásban, a daganatkontrollban és a transzplantációs toleranciában (2, 3). A hízósejtek elsődleges klonális szaporodása megtalálható a mastocytosis különféle formáiban.

Nem sokkal a hízósejt felfedezése után az úgynevezett urticaria pigmentosa összefüggésbe hozható a bőr hízósejtjeinek szaporodásával. A szisztémás mastocytosis, és valamivel később az első hízósejtes leukémia esete csak a 20. század közepén volt ismert.

módszertan
E munka alapja egyrészt a mastocytosisról szóló publikált szakirodalom (a „PubMed” -ben felsorolt ​​publikációk szelektív irodalmi áttekintése a „mastocytosis”, „systemic mastocytosis” és „humán” keresőszavak használatával), másrészt a szerzők saját tapasztalata klinikai felügyelet útján mastocytosisban szenvedő betegek körében, vagy a beteg szöveteinek morfológiájának és hisztopatológiájának megítélése.

meghatározás
A mastocytosis a vérképző őssejt klónikus betegsége, széles klinikai és morfológiai megjelenéssel (4, 7). A bőr mastocytosisában a hízósejtek szaporodnak a bőrön. A szisztémás mastocytosis legalább egy extracutanus szervet érint. A csontvelő szinte mindig érintett, a betegség szövettanilag ritkábban mutatható ki a nyirokcsomókban, a lépben, a májban vagy más szervekben. A legtöbb beteg aktiválási pont mutációval rendelkezik a kit génben (KitD816V). A Kit (CD117) sejtmembránon történő expressziója és a KitD816V mutáció sem specifikus a mastocytosisra.

Frekvencia
A mastocytosis gyakoriságáról nincs pontos információ. Becslések szerint évi 5-10 új eset fordul elő millió lakosra (3). Bőrgyógyászati ​​gyakorlatokon és poliklinikákon 1000-8000 újonnan bemutatott esetben egy betegnél mastocytosis van (8). A mastocytosis leggyakoribb kategóriái a bőr és az indolens szisztémás mastocytosis. A hízósejtes leukémia a legritkább, sőt a legritkább formának tekintik az embereknél. A betegek körülbelül kétharmada gyermek, egyharmada felnőtt.

Patogenezis
Az mastocytosis molekuláris patogenezisében az elmúlt 15 évben fontos hozzájárulások jelentek meg (9). Normál érett hízósejtekben például a kit receptor (CD117) ligandum őssejt faktor (SCF) általi aktiválása fokozott proliferációhoz, elhúzódó túléléshez és a mediátorok fokozott felszabadulásához vezet. Mastocytosisban ezeket a funkciókat a kódoló kit gén szomatikus mutációja erősíti meg az autokrin diszreguláció értelmében. A mastocytosisban szenvedő betegek többségénél a kit gén pontmutációja mutatkozik meg a 816-os kodonban (= KitD816V) (10, 11, e1). A kit gén egyéb mutációi is ritkák (10, e1, e2).

A kitet a "thrombocyta eredetű növekedési faktor-receptor-alfa" -val (PDGFRA) együtt számoljuk a transzmembrán receptor tirozin-kinázok III. Alcsoportjába. A PDGFRA aktiválása a műfaji elrendezéssel A Fip1-szerű-1-PDGFRA (FIP1L1-PDGFRA) gyakran társul hypereosinophilia szindrómával vagy krónikus eozinofil leukémiával (12). Bizonyos esetekben átfedéseket figyeltek meg a szisztémás mastocytózissal: a hypereosinophilia szindrómában szenvedő betegek többségénél az atipikus hízósejtek növekedését figyelték meg, és fordítva, ritkán szisztémás mastocytosis társult krónikus eozinofil leukémiával (SM-CEL) is találkoztak (7, 13). Eddig még nem sikerült kimutatni a KitD816V és a FIP1L1-PDGFRA molekuláris hibákat egy betegben egyszerre (13). Ezzel szemben a mastocytosishoz társuló egyéb hematológiai neoplazmákban a KitD816V mellett (14) is sikerült azonosítani az adott neoplazmára jellemző molekuláris változásokat. A KitD816V vagy FIP1L1-PDGFRA kimutatása különösen terápiás jelentőségű, mivel a tirozin-kináz inhibitor imatinib csak a FIP1L1-PDGFRA-val hatékony (10, 15).

A mastocytosis minden formája társulhat gyomor-bélrendszeri tünetekkel, például hányingerrel és paroxizmális hasmenéssel, amelyeket valószínűleg a hisztamin okoz (5, 16). Sok beteg számol be mozgásszervi tünetekről és fáradtságról is, és neurológiai tüneteket ritkán írtak le. Az anafilaxia különös jelentőséggel bír, különösen a rovarcsípés után (17, e3). Darab vagy méhcsípés után anafilaxia miatt orvoshoz forduló betegeknél alkalmanként kimutatható egy korábban nem észlelt mastocytosis (17, e3). Ezek a betegek általában izolált csontvelő mastocytosisot mutatnak, bőrelváltozások nélkül. A szisztémás mastocitózisban szenvedő betegek körülbelül 10-30% -ánál osteopenia vagy osteoporosis alakul ki. A kóros törések a mastocytosis első tünetei is lehetnek (e4).

A mastocytosisban szenvedő betegek egy alcsoportja jelentős változásokat mutat a vérképben, például eozinofília, monocitózis vagy megnövekedett robbanások. Ezek a megállapítások szisztémás mastocytosisra utalnak, a kapcsolódó hematológiai, nem mastocytás hematopoiesis klónikus betegséggel (SM-AHNMD). Ez az összefüggés a mastocytosis és a nem mastocytás hematológiai neoplazia között egyedülálló a hematológiai neoplazmák teljes spektrumában (5, 7). Szinte az összes különböző gyakoriságú myeloid és nyirok neoplazmát társult hematológiai betegségként írták le. A mieloid neoplazmák csoportjába tartozó betegségek, különösen a mielodiszplasztikus/mieloproliferatív szindrómák (MDS/MPS), sokkal gyakoribbak, mint a nyirokerek neoplazmái, amelyekben többszörös mielóma dominál (7). Az SM-AHNMD saját nosológiai állapotát molekuláris leletek is megerősítik, mert a mikrodisszekciós elemzések kimutatták, hogy a KitD816V aktiváló mutáció nemcsak a hízósejtekben, hanem az AHNMD rekesz sejtjeiben is előfordul (14).

Az agresszív szisztémás mastocytosisra (ASM) a diffúz kiszorító hízósejt-infiltráció jellemző, amely a szervek működésének károsodásához vezet, különösen a csontvelő elégtelenségéhez (4). Ennek a ritka, túlzott hízósejt-proliferációnak a következtében a betegeknél organomegalia, főleg splenomegalia, citopenia, májelégtelenség, malabszorpció, cachexia vagy patológiás törésekkel járó osteolysis.

A hízósejtes leukémiát meg kell különböztetni az ASM-től, és több mint 20% atipikus hízósejt jellemzi a csontvelő kenetében. A hízósejtek jelentős növekedése a vérben is megfigyelhető (a leukociták> 10% -a). Aleukdémiás hízósejtes leukémia fordul elő. Itt is mindig szükség van a hízósejtek növekedésére a medulláris kenetben, a magozott sejtek több mint 20% -ában (differenciálás az ASM-től).

A mastocytosisok között ritkaság az eredetileg lokalizált, később generalizált vagy leukémiás hízósejt-szarkóma (4).

előrejelzés
A bőr- és indolens szisztémás mastocytosisban szenvedő betegek prognózisa kedvező, ami azt jelenti, hogy a betegek több mint 95% -ában a várható élettartam nem csökken (4, e5). A gyermekkori bőrmasztocitózisok több mint felében spontán remisszió fordul elő serdülőkorig. Felnőtt betegeknél a betegség általában krónikus, az indolens szisztémás mastocytosisban szenvedő betegek csak kis hányada mutat regressziós hajlamot. A társult hematológiai neopláziában (SM-AHNMD) szenvedő betegeknél a társult betegség (AHNMD) általában meghatározó a prognózis szempontjából. A szisztémás mastocytosis progresszív formái, különösen az agresszív szisztémás mastocytosis és a hízósejtes leukémia, életveszélyesek, és néhány hónapon belül halálhoz vezetnek, cytoreduktív terápia nélkül (16).

osztályozás
A két kieli patológus, Lennert és Parwaresch 1979-ben tett első kísérletet a mastocytózisok osztályozására (18). Különböző módosítások után egy nemzetközi szakértői csoport megállapodott a besorolásról 2000-ben, amelyet a WHO 2001-ben fogadott el (4), és amelyet a WHO felülvizsgált, a hematológiai neoplazmák osztályozására vonatkozó kiadványa 2008-ban (doboz) is nagyrészt változatlan formában fogad el. Ez a besorolás hét kategóriát különböztet meg:
- tiszta bőr mastocytosis (leggyakoribb változat: maculopapuláris cutan mastocytosis vagy urticaria pigmentosa),
- indolens szisztémás mastocytosis, legalább egy extracutan szövet, elsősorban a csontvelő bevonásával,
- szisztémás mastocytosis társult hematológiai neopláziával (SM-AHNMD),
- agresszív szisztémás mastocytosis,
- Hízósejtes leukémia,
- Hízósejtes szarkóma és
- extracutan (jóindulatú) mastocytoma.
Az olyan történelmi kifejezések, mint a "generalizált mastocytosis", a "rosszindulatú mastocytosis", a "hízósejt-reticulosis" és a "Rywlin-kór" (úgynevezett eozinofil fibrohistiocytos elváltozás) elavultak (7).

Mi a teendő, ha mastocytosis gyanúja merül fel
1. A szérum triptáz meghatározása
2. Bőrgyógyászati ​​vizsgálat a bőr mastocytosisának kimutatására vagy kizárására
3. A csontvelő (csípőcsík trepanát) vagy más szövet (pl. A gyomor-bél traktus nyálkahártyája) szövettani/immunhisztokémiai vizsgálata
4. A szövet molekuláris vizsgálata aktiváló kit mutáció kimutatására vagy kizárására a 17. exonban (esetleg mikrodisszektált egyesített hízósejtek és a kapcsolódó neoplazia sejtjeinek vizsgálata SM-AHNMD esetén is).

terápia
Minden mastocytosisban szenvedő beteg számára az anafilaxia fokozott hajlamával kapcsolatos információk és tanácsok különösen fontosak. Az anafilaxia kiváltható például rovarcsípéssel, gyógyszeres kezeléssel, érzéstelenítőkkel vagy táplálékkal (17, e3). Ennek fényében a szerzők azt javasolják, hogy minden anafilaxiában, bullous bőrelváltozásban és diffúz cutan mastocytosisban szenvedő betegeknél legyen sürgősségi készlet.

Megbeszélés és differenciáldiagnózis
A gyakran nem specifikus tünetek miatt a mastocytosis differenciáldiagnózisa a klinikai szindrómák szokatlanul széles spektrumát öleli fel, például immunológiai folyamatokat, például autoimmun betegségeket, gyulladásos bélbetegségeket, de karcinoid öblítést is (4, 7). Számos morfológiailag alacsony szöveti beszivárgású (általában indolens szisztémás mastocytosisban szenvedő) beteget mediátoros tüneteik, például hasmenés, azonban erősen megterhelnek. Ezért figyelemre méltó, hogy - sok más klonális betegséggel ellentétben - a mastocytosisok beszivárgásának mértéke, különösen a betegség gyakori formáiban (bőr és indolens szisztémás mastocytosis), általában alacsony. A csontvelőben lévő hízósejtek száma az esetek többségében az összes magozott sejt kevesebb mint 0,01% -át teszi ki (e5).

A szisztémás mastocitózis diagnosztizálásának alapja a hízósejtekből származó, atipikus immunfenotípussal és CD25 együttes expressziójával létrejött kompakt szöveti infiltrátum morfológiai bizonyítéka, amely általában egy aktiváló kit mutációval társul a 816 kodonban (4). A diagnózis kizárólag szerológiai vagy egyéb biokémiai módszerekkel (pl. Vizeletvizsgálat) és kérdőívvel történő felállításának határozottan ellentmondani kell. A hízósejtek tömegének növekedésével megnövekedett szérum-triptáz-érték figyelhető meg, önmagában azonban nem indokolja a szisztémás mastocitózis diagnózisát, mert a reaktív hízósejt-növekedés (hízósejt-hiperplázia) szintén nagyon hasonló klinikai képet nyújthat. A hízósejt vagy annak CD34-pozitív, hematopoietikus progenitorsejtje (prekurzorsejt) klonális betegségeként a mastocytózist meg kell különböztetni az összes reaktív hiperplasztikus hízósejt-proliferációtól (6). A megnövekedett szérum-triptáz-érték mindig ok a csontvelő szövettani vizsgálatának megfontolására, különösen vérkép-rendellenességek és/vagy organomegalia esetén.

A mastocytosis morfológiai differenciáldiagnózisában felsorolható néhány nagyon ritka hematológiai neoplázia, például krónikus basophil leukémia, myelomastocytás leukémia vagy triptáz-pozitív akut myeloid leukémia (7). Kedvezőtlen alvariánsok, például agresszív szisztémás mastocytosis vagy hízósejtes leukémia esetén rosszindulatú limfómák vagy mieloproliferatív vagy myelodysplasztikus betegségek is lehetségesek a differenciáldiagnosztikában. A mastocytosis gyakran különleges diagnosztikai kihívást jelent mind a tapasztalt orvosok, mind a hematopatológusok számára.

A szerzők a német Kompetencia Hálózat Mastocytosis és az Európai Kompetencia Hálózat a Mastocytosis (ECNM) aktív tagjai. Nemzeti és nemzetközi referencia központok megtalálhatók a két hálózat honlapján (www.mastozytose.net, www.ecnm.net).

Összeférhetetlenség
A szerzők kijelentik, hogy az International Journal of Medical Journal Editors irányelvei értelmében nincs összeférhetetlenség.

Kéziratos dátumok
beküldve: 2007. május 10, átdolgozott változat elfogadva: 2008. június 9

A szerző címe
Prof. Dr. med. Hans-Peter Horny
Kórtani Intézet
(A Hemopatológia Referencia Központja a
Mastocytosis Európai Kompetencia Hálózat)
Escherichstrasse 6
91522 Ansbach
E-mail: [email protected]

Összegzés
Mastocytosis - A vérképző őssejt betegsége
Bevezetés: A mastocytosis a vérképző őssejt szokatlan klonális betegsége. Módszerek: Ez a cikk szelektív szakirodalmi kutatáson és a szerzők klinikai és kóros tapasztalatain alapul. Eredmények: A mastocytosis klinikai megnyilvánulásai a bőr mastocytosisától, egy gyakori, prognosztikailag kedvező megjelenéstől a hízósejtes leukémiáig, egy ritka, életveszélyes betegségig terjednek. A mediátor által kiváltott tünetek általában jól reagálnak a H1 antihisztaminokra. A mastocytosis progresszív, szisztémás formáiban a citoredukció terápiás standardjai még mindig hiányoznak. Megbeszélés: Mivel a mastocytosis egyes megnyilvánulásai nem specifikusak, és más betegségek is utánozhatják őket, kétféle diagnosztikai hiba áll fenn: a mastocytosis diagnosztizálhatatlan maradhat, amikor valóban jelen van, vagy diagnosztizálható, bár morfológiai és a molekuláris leletek kizárják a mastocytózist. Jól meghatározott kritériumokat kell alkalmazni a mastocytosis megkülönböztetésére más, hasonló klinikai megjelenésű betegségektől.

Dtsch Arztebl 2008; 105 (40): 686-92
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0686
Kulcsszavak: mastocytosis, diagnózis, differenciáldiagnózis, anafilaxia
reakció, csalánkiütés

---